2018年5月7日，欧洲分子生物学组织旗下学术期刊EMBO Reports在线发表了北京大学分子医学研究所汪阳明研究组的最新研究成果“Opposing roles of miR-294 and MBNL1/2 in shaping the gene regulatory network of embryonic stem cells”。该论文揭示了微小核糖核酸（miRNA）与可变剪接因子之间的相互作用调控胚胎干细胞自我更新和分化的重要功能。


胚胎干细胞具有无限自我更新和广谱分化为所有体细胞的能力，因此可以为修复和替换坏死组织提供大量的细胞材质，在再生医学方面具有巨大的应用前景。理解调控胚胎干细胞自我更新和分化过程的分子机制，对于促成其最终的临床应用至关重要。近年来的研究发现，基因的可变剪接，即同一个基因选择不同信息片段组装表达出不同蛋白质产物的现象，在胚胎干细胞中具有重要的调控作用。如转录因子Foxp1有两种剪接产物，其中一种在干细胞中特异表达，帮助维持胚胎干细胞的干性，而另一种在分化细胞中表达，促进分化相关基因的表达。然而，一个目前尚未解决的关键问题是，胚胎干细胞特有的可变剪接是如何被调控的？


汪阳明等人的研究发现微小核糖核酸在胚胎干细胞中调控近600个可变剪接事件，其中大部分是由微小核糖核酸miR-294所调控，包括Foxp1的可变剪接。 结合RNA干扰和高通量测序发现，miR-294主要通过抑制可变剪接因子Muscle blind-like 蛋白（Mbnl1/2）的表达来起作用。有趣的是，分化过程中，Muscle blind-like蛋白反过来结合并上调一些miR-294的关键靶标基因，从而拮抗miR-294对胚胎干细胞增殖、凋亡及上皮-间充质转化等过程的控制作用，形成一个复杂的调控网络。该研究的另一个亮点在于揭示了miRNA对于其靶标的调控可以在多个层次协同进行，发现miR-294通过调控染色质修饰和转录后降解的双重机制协同抑制Mbnl1/2基因的表达，以及通过调控可变剪接和降解的方式抑制在干细胞糖酵解代谢中有重要功能的Mbd2长异构体mRNA的表达。说明不同于以往的认知，miRNA对于部分靶标的调控可以是极其显著且严格的。总结起来，这项研究发现在胚胎干细胞中，miRNA和可变剪接因子及其网络有深入而复杂的相互作用，这些相互作用塑造了胚胎干细胞自我更新和分化过程中的基因表达谱，使得相关生物学过程协调进行、不出差错。本研究成果对于研究miRNA调控、干细胞命运决定和发育等有重要启示。







miR-294与Mbnl1/2相互拮抗调控胚胎干细胞自我更新和分化过程


北京大学分子医学研究所2013级博士生吴达仁和顾凯丽是本文的共同第一作者，中国科学院上海生化与细胞所惠静毅研究员与分子医学研究所汪阳明研究员为该论文的共同通讯作者。该研究工作得到国家自然科学基金委和国家重点研发计划“干细胞与转化研究”试点专项资助。
编辑：麦洛