2021年12月8日，北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院李超课题组（www.lichaolab.com）在J. Am. Chem. Soc.杂志上在线发表题为“Total Synthesis of the Potent and Broad-Spectrum Antibiotics Amycolamicin and Kibdelomycin”的研究论文。
在2011 年， Merck公司的Singh 等人报道了天然产物kibdelomycin（从Kibdelosporangium sp. MA7385放线菌株中分离获得），该类天然产物不仅具有强效和广谱的抗革兰氏阳性菌活性，包括金黄色葡萄球菌 (QRSA)、耐万古霉素肠球菌 (VRE) 和耐青霉素肺炎链球菌 (PRSP)（MIC 0.125–1 μg/mL），并且还对部分革兰氏阴性菌展示出很强的抗菌活性。在2012年，日本微生物所的Adachi 等人报道了天然产物amycolamicin（从Amycolatopsis sp. MK575-fF5放线菌株中分离获得）。Adachi等人不仅经过核磁分析，化学降解等手段解析了amycolamicin的化学结构，还发现amycolamicin具有和kibdelomycin相似的抗生素活性。之后，Singh等人在2014年通过kibdelomycin与其靶蛋白结合的共晶修定了kibdelomycin化学结构。巧合的是，这两个团队解析的两个天然产物的化学结构是一样的，但是他们的核磁谱图却完全不一致，这也导致了这两个天然抗生素分子在化学结构上存在很大的争议。因此，通过化学合成手段来鉴定这两种天然抗生素分子的结构关系显得尤为重要。
在这篇论文中，李超课题组首次报道了amycolamicin 和 kibdelomycin的全合成工作。该工作采用汇聚式合成策略，以最短16步的线性合成步骤，高效地完成了这两个天然产物的全合成，为进一步的药物化学研究奠定了坚实的基础。
合成策略简介
该合成首先通过金催化的 N-糖苷化反应（俞式糖苷化反应）、Ireland-Claisen 重排反应串联RCM反应，以及 Overman 重排反应高效地构建了三个高级片段化合物2，3，4。随后在汇聚合成过程中作者通过大量的实验探索发现了Gd(OTf)3参与糖苷化反应可以有效地构建十分具有合成挑战性的 2-脱氧-β-糖苷键。最后作者采用酰氰参与的酰基化反应完成了最后片段的拼接，得到了天然产物kibdelomycin。最重要的是，在获得合成的天然产物kibdelomycin之后，作者经过仔细的酸碱滴定实验发现amycolamicin 和kibdelomycin是同一种天然产物的不同酸碱形式。该工作不仅解决了十几年来这两个天然产物抗生素分子的结构争议，而且还为后续开发这类抗生素药物分子提供了很好的模块化合成修饰策略。
该项目由李超实验室的杨绍强博士以及博士研究生陈成龙和陈杰共同完成，李超博士为本文的通讯作者。该研究受北京市科委生命科学前沿创新培育项目、清华大学以及科技部资助，在北京生命科学研究所完成。
论文链接：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c11477
