2020年9月10日,北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院杜立林实验室在《eLife》在线发表题为“Atg1 kinase in fission yeast isactivated by Atg11-mediated dimerization and cis-autophosphorylation”的研究论文。在该研究中,作者在裂殖酵母Schizosaccharomyces pombe中发现,自噬激酶Atg1的活性依赖于Atg11介导的二聚化,并且Atg1的激活可以通过顺式自磷酸化的方式实现。
自噬是真核生物中普遍存在的一个基本生命过程。从酵母到哺乳动物都保守的一系列自噬相关蛋白(Atg proteins)在自噬过程中发挥关键作用。其中,Atg1(哺乳动物中称为ULK1)是一个丝氨酸/苏氨酸激酶,其激酶活性对于自噬是必需的。Atg1活性的调控机制之前仅在芽殖酵母Saccharomyces cerevisiae中有较深入的研究。但是,在芽殖酵母发现的机制在其他真核生物中是否普适并不清楚。
在该研究中,作者发现,在氮饥饿诱导的非选择性自噬过程中,裂殖酵母Atg1的活性控制方式与芽殖酵母显著不同──芽殖酵母的Atg1活性依赖于Atg13和Atg17,但不依赖于Atg11;相反,裂殖酵母的Atg1活性依赖于Atg11,但不依赖于Atg13和Atg17。根据文献报道,在果蝇和哺乳动物中,Atg11的同源蛋白也在非选择性自噬过程中促进Atg1活性。因此,比起芽殖酵母,裂殖酵母中Atg1活性的调控方式可能与哺乳动物更相似。
作者进一步分析了Atg11促进Atg1活性的具体分子机制,发现Atg11是通过二聚化Atg1来发挥作用的。另外,作者还发现二聚化的Atg1能够以顺式自磷酸化(cis-autophosphorylation)的方式激活,从而推翻了被普遍接受但却没有证据的Atg1通过反式自磷酸化(trans-autophosphorylation)激活的认识。
综上,该研究发现,在裂殖酵母中,Atg1的激酶活性依赖于Atg11,Atg11通过二聚化Atg1导致Atg1激活,Atg1激活通过顺式自磷酸化的方式实现。这些发现拓展和深化了对Atg1激活机制以及Atg11/FIP200家族蛋白功能的认识和理解。
杜立林实验室的博士后潘兆倩是论文的第一作者。论文的其他作者还包括董梦秋实验室的邵光灿,杜立林实验室的刘晓曼和陈泉,以及董梦秋实验室的董梦秋博士。杜立林博士为论文的通讯作者。该研究由科技部和北京市政府资助,在北京生命科学研究所完成。
论文链接:https://elifesciences.org/articles/58073
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eLife | 杜立林实验室揭示自噬激酶Atg1的激活机制
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