2018年8月9日,《Cell》杂志发表了许瑞明课题组与美国哥伦比亚大学张志国课题组合作完成的研究论文“Multisite substrate recognition in Asf1-dependent acetylation of histone H3K56 by Rtt109”。该工作通过解析真菌特有的组蛋白乙酰转移酶Rtt109与活性调节因子Asf1以及底物H3-H4复合物的晶体结构,并结合大量的生化和遗传学实验,首次揭示了组蛋白伴侣调节组蛋白修饰酶活性的分子机理。这也是染色质领域第一个组蛋白修饰酶与完整底物复合体的结构。
核小体是真核生物染色质的基本结构单元,是由约146bp的DNA缠绕在核心组蛋白八聚体而形成的。染色质局部结构的动态变化影响着许多重要的生命活动过程,如DNA复制、RNA转录、DNA损伤修复、重组等。组蛋白翻译后修饰是影响染色质结构的重要因素,这些修饰主要发生在组蛋白末端的尾巴上,包括甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化等修饰。
2007年张志国和许瑞明课题组合作报道了组蛋白H3K56位乙酰化现象,并鉴定出真菌特有的乙酰转移酶Rtt109是催化该修饰的酶(Han et al., Science 2007)。这与之前发现的所有位于组蛋白N-端无规则尾巴的位点都不同,H3K56位于H3的N端α-螺旋结构域内,靠近核小体DNA的进出口。缺少H3K56乙酰化修饰的细胞易发生DNA损伤及染色质重排,认为这与该修饰在DNA复制叉的稳定及核小体成熟中发挥的作用密切相关。更为有意思的是,张志国和许瑞明课题组进一步研究了两种组蛋白伴侣Asf1和Vps75对Rtt109酶活性的调节作用(Han et al., JBC 2007a, 2007b),体外实验表明两种组蛋白伴侣均可与Rtt109形成复合体,但Vps75主要促进了Rtt109在H3K9和H3K27位点的催化活性,而Asf1是促进H3K56位乙酰化的重要调节因子。
由于Rtt109和Asf1体外复合体的组装存在一定的困难,并且如何排除Vps75的干扰也需要很多的尝试。该项工作中,许瑞明和张志国课题组经过了十余年的努力,巧妙地通过采用缺少Vps75结合部位的烟曲霉的Rtt109,与酵母Asf1和底物组蛋白H3-H4组装了很好的复合体,并成功地解析了该四元复合物与乙酰基供体CoA复合物的晶体结构。从结构中可以看到,H3K56所在的N端α-螺旋被打开,形成一段柔性的loop区,该loop区结合在Rtt109的活性口袋周围,从而使H3K56的侧链伸入活性口袋。有意思的是,尽管组蛋白伴侣Asf1对于H3K56修饰必不可少,但是Asf1与Rtt109之间并没有直接的相互作用。Asf1通过其C端的一个β-strand与组蛋白H4的C端之间形成β-折叠片,稳定了H4末端的一个关键片段,使得底物处于更利于催化的构象进而促进Rtt109的活性。这个结构特性也被进一步的生化和遗传学实验确证是Rtt109发挥功能的必要条件;另外,Rtt109与组蛋白H3的核心螺旋结构的相互作用也是其活性所必需的。这项工作首次揭示了组蛋白修饰酶的多亚基、多底物识别位点的复杂调控机制,为我们理解该类乙酰化酶的底物识别和活性调控机制提供了重要的基础,也为以Rtt109为靶点的抗真菌药物研究提供了线索和依据。
该工作由中国科学院生物物理研究所许瑞明课题组与美国哥伦比亚大学张志国课题组合作完成。许瑞明研究员和张志国教授为本文的共同通讯作者,许瑞明课题组博士生张林和张志国课题组的Serra-Cardona Albert为本文的共同第一作者。上海光源在晶体衍射数据收集过程中给予了大力支持。该工作也得到了国家自然科学基金创新群体、重大国际合作项目(许瑞明与张志国合作申请),国家973计划、重点研发计划,中科院B类先导计划和北京市自然科学基金的资助。
图注:Rtt109-Asf1-H3-H4四元复合物和酰基供体乙酰辅酶A复合体的晶体结构。H3的N端α-螺旋被打开,形成一段柔性的loop区;Asf1并不与Rtt109直接相互作用,而是通过其C端的一个β-strand与组蛋白H4的C端之间形成β-折叠片,稳定了H4末端的一个关键片段,使得底物处于更利于催化的构象进而促进Rtt109的活性。
文章链接:https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)30899-7
(供稿:许瑞明课题组)
附件下载:
删除或更新信息,请邮件至freekaoyan#163.com(#换成@)
许瑞明课题组揭示组蛋白乙酰转移酶活性调节的新机制
本站小编 Free考研/2020-05-29
相关话题/结构 工作
李国红课题组和物理所合作利用单分子技术揭示FACT对核小体结构调控的分子机制
2018年7月19日,《Molecular Cell》杂志发表了李国红课题组与物理所李明团队合作的,题为“Functions of FACT in Breaking the Nucleosome and Maintaining Its Integrity at the Single-Nucleoso ...中科院生物物理研究所 本站小编 Free考研 2020-05-29植物的光适应与捕光调节机制:光合作用状态转换复合体结构
2018年6月8日,Science期刊发表了常文瑞/李梅研究组、章新政研究组的合作研究成果,题为“Structure of the maize photosystem I supercomplex with light-harvesting complexes I and II”。该项工作首次报道了 ...中科院生物物理研究所 本站小编 Free考研 2020-05-29孙飞课题组与杭州师范大学研究人员合作解析嗜热光合绿丝菌光合核心复合体的空间结构
2018年4月19日,中国科学院生物物理研究所孙飞课题组与杭州师范大学徐晓玲、辛越勇课题组在Nature Communications杂志上发表题为“Cryo-EMstructure of the RC-LH core complex from an early branching photosyn ...中科院生物物理研究所 本站小编 Free考研 2020-05-29饶子和院士团队合作解析单纯疱疹病毒2型核衣壳高分辨率三维结构,揭示疱疹病毒的组装机制
2018年4月6日,《Science》在线发表了饶子和院士团队王祥喜研究员等与湖南师范大学刘红荣教授和中科院生物物理所章新政研究员以及中国食品与药品检定研究院王军志教授等合作的研究论文“Cryo-EM structure of a Herpesvirus capsid at 3.1 ?”。该工作首次 ...中科院生物物理研究所 本站小编 Free考研 2020-05-29国家自然科学基金委重大研究计划集成项目“RNA动态结构及多维相互作用研究”启动会召开
2020年1月13日,由中国科学院生物物理研究所薛愿超研究员任首席科学家的国家自然科学基金委重大研究计划集成项目“RNA动态结构及多维相互作用研究”启动会在北京召开。 国家自然科学基金委生命科学部二处副处长王璞玥、发育生物学与生殖生物学项目主任赵天宇应邀出席会议。项目指导专家中国科学院生物物理研究 ...中科院生物物理研究所 本站小编 Free考研 2020-05-29“生物超大分子复合体的结构、功能与调控”B类先导专项结题总体验收会圆满结束
12月26日,中国科学院B类战略性先导科技专项“生物超大分子复合体的结构、功能与调控”结题总体验收会在北京组织召开。 总体验收专家组由中国科学院副秘书长汪克强任组长,成员包括陈宜瑜院士、程和平院士、陈薇院士以及来自高校、研究所的学术领域专家、科研管理专家、财务和档案管理专家等。科技部基础司叶玉江司 ...中科院生物物理研究所 本站小编 Free考研 2020-05-292019年生物大分子结构与功能分析技术高级研修班成功举办
由中国科学院生物物理研究所科学研究平台承办的“生物大分子结构与功能分析技术”高级研修班于2019年10月13日至17日在生物物理所成功举办。来自国内45个单位共计79名学员参加了此次研修班的学习。 此次研修班分为技术报告和技术培训两阶段。10月14日至15日分别由清华大学李海涛教授、中国农业大学刘 ...中科院生物物理研究所 本站小编 Free考研 2020-05-29生物物理所组织北京分院协作一片部分单位赴上海开展档案工作学习交流
为进一步推进分院档案互查工作的顺利开展,加强跨地区单位档案业务交流,学习先进数字档案室建设经验,北京分院协作一片七家研究所档案管理人员于10月24-25日赴上海硅酸盐研究所、上海光机所和上海市档案馆开展档案工作学习交流。北京分院综合办有关同志参加调研。 在上海硅酸盐所学习交流时,上海分院黄初霜同志 ...中科院生物物理研究所 本站小编 Free考研 2020-05-29软件所在移动目标获取人机交互基础研究工作取得进展
近日,在国家重点研发计划“云端融合的自然交互设备与工具”项目支持下,中科院软件所田丰研究员团队开展的移动目标获取人机交互基础研究工作取得新进展,针对二维空间中移动目标的获取提出了2D Ternary-Gaussian模型,实现了二维移动目标获取落点分布的准确预测,填补了用户界面中二维移动目标获取理论 ...中科院软件研究所 本站小编 Free考研 2020-05-28软件所举行2019年度工作总结考核会
3月31日,软件所举行了2019年度工作总结考核会。由于仍处于新冠肺炎疫情防控期间,此次工作总结考核会议依托CAS科技云会以视频方式进行。所领导、各中心/实验室负责人、公共创新平台负责人、管理支撑部门负责人、分部负责人以及职工代表共80余人参加了总结考核会。 此次交流和考核是软件所2019年度工作 ...中科院软件研究所 本站小编 Free考研 2020-05-28