2021年7月，首都医科大学基础医学院安威教授团队在干细胞杂志《STEM CELLS》在线发表题为“Downregulation of ALR impairs the therapeutic efficacy of LEPCs against acute liver injury by enhancing mitochondrial fission”的研究论文。研究发现，肝再生增强因子（augmenter of liver regeneration, ALR）可抑制线粒体分裂关键蛋白Drp1（dynamin-related protein 1）的磷酸化，维持肝脏成体干细胞（liver epithelial progenitor cells, LEPCs）线粒体稳态和干性，促进LEPCs向小鼠肝脏受损部位的归巢，从而提高LEPCs移植对小鼠急性肝损伤的治疗效果。基础医学院细胞生物学系博士研究生董圆为第一作者，安威教授为通讯作者。

急性肝功能衰竭是一种进展迅速、死亡率极高的终末期肝脏疾病，虽然肝脏移植被认为是最有效的治疗方法，但受制于供肝短缺等诸多问题，因此，细胞移植治疗是大家近年来在探索的替代疗法，特别是多能干细胞移植治疗急性肝损伤，日渐受到关注。但移植入体内的干细胞“干性（stemness）”很难维持，丧失干性的成体干细胞无法有效迁移到肝脏受损部位，严重制约着干细胞治疗效果，如何能够维持移植至体内的成体干细胞的干性，是该领域面临的重要瓶颈问题。
安威教授团队长期从事肝脏保护与再生调节机制的研究，尤其是肝再生增强因子ALR的肝脏保护作用研究。前期有文献报道，小鼠胚胎干细胞分化过程中ALR表达有所降低，胚胎干细胞干性丧失，诱发细胞凋亡，因而本研究尝试利用ALR过表达的方式维持肝脏成体干细胞（LEPCs）的干性，探索其对急性肝肝功能衰竭的治疗作用。课题组首先培养鉴定LEPCs特性，通过脂质体转染方式在LEPCs中过表达或敲低ALR的水平，分别将这些细胞移植至CCl₄和氨基半乳糖（D-Gal）腹腔注射导致的急性肝损伤小鼠体内。结果发现，过表达ALR可通过SDF-1-CXCR4轴促进LEPCs向肝脏受损区归巢，改善肝功能，提高生存率。机制研究显示，ALR可明显抑制LEPCs中线粒体分裂重要蛋白Drp1第616位丝氨酸磷酸化，减少线粒体异常分裂，维持线粒体稳态，增加Sox9和EpCAM等蛋白表达，促进LEPCs干性维持。


图1. 过表达ALR的LEPC细胞提高移植细胞治疗急性肝损伤

上述研究表明，ALR可作为肝脏成体干细胞干性维持的重要靶点，为终末期肝脏疾病的细胞移植治疗提供了新思路。
该研究受国家自然科学基金（32071128，31771279）资助。


安威，教授，博士生导师，现任首都医科大学基础医学院细胞生物学系主任，肝脏保护与再生调节北京市重点实验室主任。长期从事肝脏保护与再生调节的细胞分子生物学机制。先后承担科技部及国家自然科学基金项目12项，在国际杂志发表论文70余篇。主编本科生教材《医学细胞生物学》（第1-4版，北京大学医学部出版社）和研究生教材《医学细胞生物学》（第4版，人民卫生出版社）。获北京市科技进步奖2项。