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基础医学院安威教授团队《STEM CELLS》发文阐述肝再生增强因子在肝干细胞移植治疗急性肝损伤中的作用

本站小编 Free考研考试/2021-12-25

2021年7月,首都医科大学基础医学院安威教授团队在干细胞杂志《STEM CELLS》在线发表题为“Downregulation of ALR impairs the therapeutic efficacy of LEPCs against acute liver injury by enhancing mitochondrial fission”的研究论文。研究发现,肝再生增强因子(augmenter of liver regeneration, ALR)可抑制线粒体分裂关键蛋白Drp1(dynamin-related protein 1)的磷酸化,维持肝脏成体干细胞(liver epithelial progenitor cells, LEPCs)线粒体稳态和干性,促进LEPCs向小鼠肝脏受损部位的归巢,从而提高LEPCs移植对小鼠急性肝损伤的治疗效果。基础医学院细胞生物学系博士研究生董圆为第一作者,安威教授为通讯作者。
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急性肝功能衰竭是一种进展迅速、死亡率极高的终末期肝脏疾病,虽然肝脏移植被认为是最有效的治疗方法,但受制于供肝短缺等诸多问题,因此,细胞移植治疗是大家近年来在探索的替代疗法,特别是多能干细胞移植治疗急性肝损伤,日渐受到关注。但移植入体内的干细胞“干性(stemness)”很难维持,丧失干性的成体干细胞无法有效迁移到肝脏受损部位,严重制约着干细胞治疗效果,如何能够维持移植至体内的成体干细胞的干性,是该领域面临的重要瓶颈问题。
安威教授团队长期从事肝脏保护与再生调节机制的研究,尤其是肝再生增强因子ALR的肝脏保护作用研究。前期有文献报道,小鼠胚胎干细胞分化过程中ALR表达有所降低,胚胎干细胞干性丧失,诱发细胞凋亡,因而本研究尝试利用ALR过表达的方式维持肝脏成体干细胞(LEPCs)的干性,探索其对急性肝肝功能衰竭的治疗作用。课题组首先培养鉴定LEPCs特性,通过脂质体转染方式在LEPCs中过表达或敲低ALR的水平,分别将这些细胞移植至CCl4和氨基半乳糖(D-Gal)腹腔注射导致的急性肝损伤小鼠体内。结果发现,过表达ALR可通过SDF-1-CXCR4轴促进LEPCs向肝脏受损区归巢,改善肝功能,提高生存率。机制研究显示,ALR可明显抑制LEPCs中线粒体分裂重要蛋白Drp1第616位丝氨酸磷酸化,减少线粒体异常分裂,维持线粒体稳态,增加Sox9和EpCAM等蛋白表达,促进LEPCs干性维持。

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图1. 过表达ALR的LEPC细胞提高移植细胞治疗急性肝损伤

上述研究表明,ALR可作为肝脏成体干细胞干性维持的重要靶点,为终末期肝脏疾病的细胞移植治疗提供了新思路。
该研究受国家自然科学基金(32071128,31771279)资助。

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安威,教授,博士生导师,现任首都医科大学基础医学院细胞生物学系主任,肝脏保护与再生调节北京市重点实验室主任。长期从事肝脏保护与再生调节的细胞分子生物学机制。先后承担科技部及国家自然科学基金项目12项,在国际杂志发表论文70余篇。主编本科生教材《医学细胞生物学》(第1-4版,北京大学医学部出版社)和研究生教材《医学细胞生物学》(第4版,人民卫生出版社)。获北京市科技进步奖2项。
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