ccRCC是最常见的肾癌类型，发病隐匿，约30%的患者在就诊时已经发生远端转移，约30%的局限性病例在采用根治性肾切除治疗后仍然出现复发或转移。转移性肾癌预后差，虽然采用了靶向治疗，但患者的平均生存期仅有30个月。寻找有效的调控通路和治疗靶点是目前研究的焦点。近年的研究表明，ACE2/Ang-(1-7)/Mas轴发挥着促进ccRCC侵袭的作用。研究团队既往研究发现Mas通过AKT通路促进了ccRCC细胞的侵袭和迁移，提示Mas可以作为肾癌治疗的潜在靶标。Mas的羧基末端具有PDZ蛋白结合基序，那么在肾癌中是否会与PDZ蛋白相互作用调节其介导的信号通路呢？
为了阐明这一问题，贺俊崎教授团队首先采用表面等离子共振（SPR）垂钓技术联合质谱分析，筛选出8个与Mas的羧基末端结合的PDZ蛋白，通过对数据库和ccRCC样本分析发现，NHERF4的表达在ccRCC中显著下调。随即，研究团队利用NHERF4过表达和敲减技术，探究了NHERF4对Mas介导的ccRCC细胞功能以及细胞内信号转导的影响，结果表明NHERF4通过减弱Ang-(1-7)诱导的Mas/PLC/AKT信号来抑制Mas介导的ccRCC细胞迁移、侵袭以及在小鼠体内的转移能力。最后，研究团队通过ccRCC数据库分析进一步揭示了NHERF4的低水平表达与肿瘤的局部侵袭、淋巴结转移和远端转移相关，并且可以独立预测ccRCC患者的不良预后。
NHERF4调控ccRCC细胞迁移和侵袭的机制示意图
上述研究不仅揭示了NHERF4是ccRCC恶性侵袭的调控因子，而且提示其可以作为指导治疗的独立预后生物标记物。本研究首次报道了NHERF4在肿瘤发生发展中的作用，揭示了ccRCC侵袭的调控机制，为寻找新的治疗策略提供了理论依据。
本研究受国家自然科学基金（81572333，81772707，81972732）和北京市自然科学基金（7192020，7182016）资助。
贺俊崎，首都医科大学基础医学院生化系教授，博士生导师，北京市****。主要从事细胞信号转导和基因分子诊断与精准医学研究。研究工作获国家“973”计划、国家自然科学基金和北京市自然科学基金等多项基金资助。近年以通讯作者在《Molecular cancer》《Oncogene》《Cancer letters》《Ebiomedicine》等本领域期刊上发表高水平论文近60篇。
