胶质瘤是脑和脊髓最常见的原发性恶性肿瘤，其恶性进展往往伴随着对一线化疗药物替莫唑胺的治疗抵抗，使得综合治疗效果不佳。表观遗传学修饰在胶质瘤的恶性进展、预后和治疗抵抗中发挥重要作用，既往研究主要关注在DNA和蛋白质的表观遗传修饰，然而RNA表观遗传修饰的作用长期被忽略。近年研究发现，m6A甲基化修饰在肿瘤发生、发展及耐药过程中发挥重要作用。RNA m6A的动态调节和功能行使依赖于m6A相关调节蛋白(甲基化酶、去甲基化酶和识别蛋白)，从m6A修饰相关调控蛋白入手，深入阐明m6A修饰在胶质瘤的发生发展中的作用及机制，对深入理解胶质瘤的恶性进展和开发新疗法具有重要意义。
附属北京天坛医院神经外科王永志副教授与北京市神经外科研究所柴睿超副研究员组建了“临床-基础”深度合作研究团队，致力于胶质瘤分子诊断与恶性进展机制和临床转化研究。课题组首先从多个m6A修饰相关调控分子入手，在mRNA和蛋白水平均证实RNA m6A识别蛋白YTHDF2表达水平与胶质瘤级别升高、预后不良显著正相关。以此临床发现为导向，课题组在细胞模型和小鼠原位成瘤模型均证实YTHDF2表达水平升高可促进胶质瘤恶性生物学表型；进而通过m6A修饰特异RNA免疫共沉淀及测序数据生物信息分析等手段，发现YTHDF2可通过m6A修饰识别NF-κB通路抑制因子UBXN1的mRNA，并通过抑制其表达水平来激活下游的NF-κB信号通路。进一步研究发现，由m6A甲基化酶Methyltransferase Like 3 (METTL3) 介导的UBXN1 mRNA 3’端m6A修饰水平可调控YTHDF2对UBXN1 mRNA的识别，并导致UBXN1 mRNA的降解，在细胞中回复UBXN1表达水平后可逆转YTHDF2过表达对NF-κB信号通路的激活及促癌作用。最终明确了YTHDF2通过识别METTL3介导的m6A修饰来促进UXBN1 mRNA降解，从而激活NF-κB信号通路来促进肿瘤恶性进展的新机制。
该研究阐述了胶质瘤中RNA甲基化调控与肿瘤恶性进展及临床预后的关系，并从RNA修饰水平阐明了UBXN1和NF-κB信号通路的上游调控机制，为从RNA表观遗传角度深入理解胶质瘤的恶性进展并开发新疗法提供了重要理论依据。
该研究得到国家自然科学基金（81773208，81903078）、国家重点研发计划项目（2019YFE0108100）和北京市科技新星计划（Z201100006820118）等项目的支持。
主要作者简介：
王永志，附属北京天坛医院神经外科副主任医师、副教授，硕士生导师，“北京市科技新星计划”入选者（2016），国家神经系统疾病临床医学研究中心兼职PI，中国抗癌协会胶质瘤专委会青年委员。目前，主要研究方向为脑和脊髓胶质瘤精准诊疗。作为负责人主持国家自然科学基金2项、国家重点研发计划课题2项、省部级课题1项；以第一或通讯作者发表学术论文40篇，其中以第一或通讯在Neurosurgery、Neuro-Oncology、Cancer Letters等知名SCI杂志发表研究论文30篇， 2篇入选Web of Science“高被引论文”（Top 1%）；作为第一发明人获得国家发明专利1项；参编学术专著4部。
柴睿超，北京市神经外科研究所副研究员，“北京市科技新星计划”入选者（2020）。主要研究方向为分子病理指导下的胶质瘤发生发展及耐药的机制研究和新型检测技术开发及临床推广。目前，主持国家自然科学基金、北京市科技新星计划资助等多项课题，以第一或通讯作者发表SCI论文20余篇，其中1篇入选Web of Science“高被引论文”（Top 1%），参与学术编著2部，获得国家发明专利1项。
江涛，主任医师，教授，博士生导师，北京****。现任北京市神经外科研究所副所长，首都医科大学附属北京天坛医院神经外科中心副主任。主要从事脑胶质瘤诊治及研究工作。先后担任中国医师协会和中国抗癌协会脑胶质瘤专业委员会首任主委、中国神经科学学会神经肿瘤分会主委、亚洲脑胶质瘤基因组图谱计划主席等。主持参与“863”国家高技术研究与发展项目、“973”国家基础研究项目、“十一五”国家科技支撑计划项目、国家重点研发计划项目、国家自然科学基金等课题，在Cell、Annals of Oncology、Nature Communications、PNAS等杂志发表论文300余篇，主持制订国家卫健委《脑胶质瘤诊疗规范》，主持编写5部指南（含国际指南1部），主编专著9部。以第一完成人获国家科技进步二等奖1项、省部级一等奖2项，成果入选2018年度“中国生命科学十大进展”。
