选择性寡聚化是自然界中广泛分布的进化规律之一。在亚分子水平，两条、三条或四条α-螺旋链受分子间相互作用的精细调控，平行或反平行排列形成的螺旋卷曲，构成了蛋白质结构的基础单元；在分子团簇水平，多种蛋白质受相互作用界面、结构对称性等因素影响，聚集成同型或异型寡聚化复合物进而发挥生物学功能，例如活细胞中大多数可溶性蛋白和膜蛋白都是具有两个或多个蛋白亚基的寡聚复合物。寡聚化提高了蛋白质的稳定性，增加了局部蛋白质浓度，赋予组装体变构协同性，并在分子识别过程中提供了高特异性。受自然界蛋白质寡聚现象启发，研究团队试图将选择性寡聚效应应用于药物分子的结构设计与优化中，理解药物的寡聚化机理并操纵寡聚结构，以药物团簇作为不可分割的单元靶向受体蛋白并发挥作用。
为揭示药物分子的寡聚化及分子识别机制，王晨轩团队以β-淀粉样蛋白特异性标记分子硫黄素T（ThT）作为研究对象，利用具有超高实空间分辨能力的扫描隧道显微技术（STM）在单分子水平研究ThT在其受体人胰岛淀粉样蛋白关键8-37片段（hIAPP8-37）上的吸附结构。研究团队发现ThT在受体蛋白表面上的结合结构以四种寡聚态存在：二聚体（头/尾相接“2×1”）、二聚体（肩并肩相接“1×2”）、四聚体（“2×2”方式）、六聚体（“2×3”方式）。寡聚态具有奇偶数选择性，即仅发现二、四、六偶数寡聚状态。四种寡聚态在自由能上表现出非简并性，其中“2×2”四聚体的布居分布概率最高，即能量最优。吸附的药物分子寡聚态由（1）药物分子之间的内聚功与（2）药物-蛋白间的黏附能共同决定。依据概率分布与相对能量差理论可计算出两个头/尾相接的ThT分子间内聚功为6.4 kBT，强于两个肩并肩相连ThT的分子间内聚功（4.2 kBT）。而ThT与受体蛋白之间的黏附能依赖于结合位点的微环境。该工作将STM单分子成像与界面物理化学理论相结合，为研发选择性寡聚化药物分子奠定了理论基础。
本研究工作得到中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2018-I2M-3-006）、国家自然科学基金(31901007)、医学分子生物学国家重点实验室自主研究课题（2060204）、中央高校基本科研专项资金（2018PT31028）等项目的资助。基础医学研究所王晨轩博士和国家纳米科学中心方巧君博士为论文共同通讯作者，基础医学研究所于兰兰博士为论文的第一作者。
论文链接：https://advances.sciencemag.org/content/6/32/eabc1449
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