骨骼肌作为人体最大的代谢器官，对于人体的稳态维持、正常运动和代谢以及寿命长短都发挥着不可替代的作用。随着老龄化的不断加重，因衰老和代谢性疾病等导致的骨骼肌衰减引发的衰老综合征发生率显著提高，极大地降低了人们的生活质量。截至目前, 很多骨骼肌疾病的致病机理尚不清楚。

骨骼肌成体干细胞在骨骼肌发育、再生和衰老中发挥十分重要的功能。骨骼肌成体干细胞（Pax7细胞）具有一定的异质性，但人们对其异质性的组成、建立和维持的分子机制及其在骨骼肌再生和衰老过程中的功能知之甚少。围绕这些问题，朱大海和张勇教授团队在2015年首次报道了Pax7^Lo亚群细胞建立的分子机制（Wu et al. NatureCommunications, 2015）。然而，在发育和衰老过程中，组织代谢微环境对Pax7细胞异质性建立和维持的研究尚无报道。近年来生命科学研究对细胞代谢的功能有了新的认识，即机体代谢的功能不仅为细胞活动提供物质和能量，更重要的是细胞代谢具有信号转导功能。骨骼肌组织由氧化和酵解两种代谢类型的肌纤维组成，有趣的是 Pax7干细胞直接粘附在具有不同代谢特征的骨骼肌纤维上。因此，在解剖学上骨骼肌纤维为 Pax7细胞提供了直接微环境（immediate niche）。基于此，该研究团队首次提出了“骨骼肌纤维代谢在调控Pax7细胞异质性建立和维持过程中组织代谢微环境”的概念假设。该研究利用scRNA-seq等技术和各种小鼠遗传和衰老模型验证了“组织代谢微环境”这一假设，其研究工作“Muscle-secreted granulocyte colony-stimulating factor functions as metabolicniche factor ameliorating loss of muscle stem cells in aged mice”于2019年11月18日发表在EMBO Journal杂志上。

MyoD是著名的决定细胞谱系的Master转录因子，以往的研究都聚焦在 MyoD在骨骼肌细胞命运决定中的功能和分子机制，而 MyoD在成熟的骨骼肌纤维中的功能未见报道。该团队的研究工作首次发现了 MyoD在成熟的骨骼肌纤维中以糖酵解代谢依赖的方式调控 csf3基因表达的功能，为扩展人们对经典细胞谱系决定的 Master转录因子新功能的认识提供了新的视角。该研究发现了 Pax7^Hi细胞亚群在衰老过程中的重要作用，同时发现了作为一个代谢微环境因子受代谢和 MyoD调控的、由骨骼肌纤维分泌的 G-CSF以调控 Pax7^Hi和 Pax7^Mi细胞不对称分裂的方式在建立和维持 Pax7^Hi亚群细胞过程中的功能和分子机制。

该研究首次在整体动物水平上（in vivo）证明了成体干细胞“组织代谢微环境”的概念，在分子机制上发现了 MyoD作为 metabolic sensor的新功能，在生理功能上建立了锻炼和维持处在衰老过程中的 Pax7^Hi和 Pax7^Mi亚群细胞的重要作用。研究结果为锻炼身体增强骨骼肌干细胞功能提供了理论依据，同时也为探索应用不同亚群干细胞治疗骨骼肌萎缩等相关疾病提供了新的思路。

该论文第一作者为中国医学科学院基础医学研究所李虎博士后，朱大海教授和张勇研究员为通讯作者。本研究工作受到国家重大科学研究计划（973）项目（2015CB943103）、国家重点研发“干细胞与转化研究”专项（2016YFA0100703）、国家自然科学基金重大研究计划（91540206）、中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2016-I2M-1-017）等项目资助。



MyoD介导的组织代谢微环境在衰老过程中调控成体干细胞异质性

论文链接：https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embj.2019102154

(基础医学研究所)