该研究发现，肿瘤微环境存在的慢性炎症、缺氧、低糖等因素可经应激响应蛋白假性激酶 Tribble 3（TRIB3）增强乳腺肿瘤干性。乳腺癌干细胞（BCCs）的存在是肿瘤复发的关键原因，抑制肿瘤干性可能为降低乳腺癌复发及减少癌细胞耐药的发生提供新策略。研究发现，高表达 TRIB3 的乳腺癌患者恶性进展程度高；乳腺肿瘤干细胞亚群比较非干细胞亚群表达增加。采用体外成球、体内成瘤及多种分子药理学实验证实：高表达TRIB3通过与AKT相互作用影响 FOXO1-AKT相互作用，抑制FOXO1磷酸化、泛素化以及经SKP2、NEDD4L介导的泛素化降解；核内堆积的FOXO1促进乳腺癌关键干性因子SOX2转录表达，后者亦可激活FOXO1转录形成正反馈调控通路；在FOXO1和SOX2的协同作用下，TRIB3高表达的乳腺肿瘤干性能力显著提升。采用肿瘤细胞系、自发乳腺癌小鼠来源的原代肿瘤及PDX模型，研究验证TRIB3-AKT相互作用阻断肽可促进FOXO1降解、抑制SOX2表达，从而降低乳腺肿瘤干性。该研究重点解析应激肿瘤微环境经 TRIB3促进肿瘤干性增强的作用机制，为治疗TRIB3过度表达的乳腺癌提供新的策略。
图 高表达TRIB3阻碍FOXO1-AKT相互作用，导致核内FOXO1和SOX2大量堆积，促进乳腺肿瘤干性增强，加速肿瘤发展进程
该项成果获得中国医学科学院医学与健康科技创新工程(CIFMS 2016-I2M-3-008、2016-I2M-1-007)、中国医学科学院代谢紊乱和肿瘤发生相关机制和靶点发现研究重点实验室（2017PT31046）等基金资助。崔冰研究员、胡卓伟研究员为该论文的通讯作者，于金梅助理研究员、孙巍助理研究员及博士研究生王振贺为共同第一作者。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-019-13700-6
（药物研究所）
