阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）是一种典型的神经退行性疾病，是老年痴呆的最主要形式。该病发病率、致死致残率高，危害巨大。我国是世界上AD患者人数最多的国家。β淀粉样蛋白的沉积被认为是AD的主要病理改变，可引发内质网应激，导致BACE1蛋白表达上调，从而诱发β淀粉样蛋白进一步累积，形成恶性循环，导致病情恶化。同时内质网应激使细胞骨架蛋白F-actin异常聚集，破坏内质网与质膜的联结，造成内质网功能损伤。传统中药基于长期临床实践用于防治AD取得较好的疗效。近年来，随着对AD研究的深入，中药及其提取物预防和治疗AD的作用日益受到重视。传统中药复方地黄饮子出自金元四大家之一的刘完素所著《黄帝素问·宣明论方》，临床治疗AD疗效显著。
马涛课题组多年来围绕地黄饮子治疗AD的作用机制开展了大量研究工作。在此基础上课题组研究发现，地黄饮子君药肉苁蓉的主要活性成分松果菊苷能够抑制内质网应激感受器蛋白PERK的磷酸化，进而通过翻译起始因子eIF2α在转录后水平调控BACE1表达。松果菊苷通过调节β淀粉样蛋白加工和上调分子伴侣GRP78，抑制β淀粉样蛋白引发的内质网应激，改善APP/PS1转基因小鼠的空间学习记忆能力。同时该研究还发现松果菊苷可以通过促进PERK与FLNA的结合，促进细胞骨架蛋白F-actin重构，保护内质网-质膜连接区结构，改善内质网-质膜功能。通过分子对接和MST实验，该研究发现松果菊苷分子可以分别和小鼠及人类PERK蛋白以氢键在分子内小沟中特异性结合，从而证实了药物分子作用的确切靶标。该项研究工作为阐明传统中药复方治疗AD的分子机制提供了科学依据。
（北京中医药大学东方医院科研处）
