研究人员从宫颈癌HeLa细胞系中选取单细胞进行克隆培养，通过多个单细胞克隆培养发现，细胞已经发生染色体倍型和生长速率异质性；大部分细胞系相对于祖先细胞生长速率有了明显下降。通过全基因组测序，生长速率较慢的细胞系拷贝数变异（copy number variation）数量显著多于生长速率较快的细胞系。通过对染色体核型的分析，发现生长速率较慢的细胞染色体数量显著升高。随后研究人员计算了有害突变的突变率，得到HeLa细胞系单次分裂平均产生0.29个有害突变，每增加一个有害突变会使肿瘤细胞的生长速率下降18%，得出平均每一代群体的适应度下降~5%（0.29×0.18），远高于此前在其它物种中的估计，验证了肿瘤生长会承受很高的遗传负荷（genetic load）。最后，为了回答肿瘤群体如何避免被消亡（mutational meltdown）的问题，研究人员利用已估计的参数模拟肿瘤从单细胞开始生长的过程，通过多次模拟，仅有不到10%克隆存活，即使在存活的群体中，大部分细胞的适合度（fitness）相比他们祖先细胞有明显降低。但群体中没有携带任何有害突变（mutation free）的细胞数量也一直增加，而这些细胞可以使肿瘤群体免于消亡的危险。
该研究揭示肿瘤细胞内部的演化方向由驱动突变（driver mutation）和“乘客”突变（passenger mutation）相互平衡共同决定。虽然肿瘤细胞呈现中性演化的特征，但演化过程仍然受到选择。过往研究主要集中在少部分驱动突变，却忽视了大量“乘客”突变在肿瘤生长中的负驱动作用。肿瘤演化的高突变率和中性特征，导致肿瘤细胞的群体拥有极大异质性，也是耐药复发的主要原因，给传统的肿瘤治疗带来很大困难。研究提示针对性抑制“乘客”突变少而适应度高的克隆进行治疗，有助于提升肿瘤临床治疗疗效。该研究得到了中国科学院战略性先导科技专项、国家自然科学基金“微进化过程的多基因相互作用”、中国科学院重点部署项目等基金资助。
有害突变的积累降低肿瘤细胞生长速率
