围绕以上问题，药学院彭丽华副教授、高建青教授团队与浙大高分子系高超教授团队、机械学院贺永教授团队合作，利用药剂学、高分子化学与新型3D制造技术的最新成果与技术，充分发挥医工交叉融合，用于解决复杂问题的优势，设计构建了多功能一体化的可降解凝胶微管阵列芯片，实现了多种生物信号与异质性电信号的集成与按需递释。该研究以氧化石墨烯为基材，分别与阳离子聚合物、导电高分子接枝，并进一步交联构建了具有酶响应特性的核酸递送微载体与兼具导电特性的蛋白储库凝胶。利用3D同轴打印技术，制备了可降解的同轴凝胶微管阵列芯片。该智能芯片在整个递药过程中无需外场调控，全程自调式释放蛋白、核酸，并提供电刺激，先后发挥促进干细胞募集、诱导其向神经细胞分化并加速其发育成熟的动态干预，实现了皮肤及其附属神经结构的快速新生与功能重建。该工作近日以题为“Self-Adaptive All-In-One Delivery Chip for Rapid Skin Nerves Regeneration by Endogenous Mesenchymal Stem Cells”,发表在Advanced Functional Materials(Doi.org/10.1002/adfm.202001751)。
图1.自适应型智能递释芯片的构建与其程序性释放蛋白、核酸与电信号，
加速创面愈合与神经再生示意图
所构建的智能芯片由多孔的凝胶外壳复合微流道制备的同轴凝胶微管阵列而成，具有可降解性、导电性与优异的生物相容性，能调控趋化蛋白释放，原位募集自体干细胞向创面归巢，并通过干细胞分泌的特异酶触发微流道中核酸微载体解聚，释放核酸/纳米载体复合物，对干细胞实现特异性转染，分泌神经生长因子，刺激干细胞向神经细胞分化。与此同时，芯片的导电特性使其能够模拟生物体给予神经细胞微电流刺激，加速其发育成神经纤维，具备传导功能。
图2 智能芯片的表征及其体内外促进干细胞归巢、转染干细胞等效果图
通过电生理、钙离子成像等传导功能试验证明，经该芯片诱导分化后的神经样细胞不仅具有成熟的神经细胞形态，其细胞Ca2+信号与瞬时外向K+峰值电流密度明显增强，证明细胞具有显著的兴奋性，能够发挥神经传导的功能。将该芯片应用于大鼠全皮缺损部位，能够促进局部创面神经在23天内快速新生并具有传导功能，创面愈合的速度与质量得到同步改善。以上工作通过构建自调式递送系统实现了对多种生物、物理信号的按需递送，对皮肤及其附属神经结构的再生实现了全过程干预，显著加速了神经的重构及创面修复，为临床皮肤及神经损伤的治疗提供了新借鉴。
图3 智能芯片体内外诱导干细胞神经分化、恢复传导功能，并加速创面愈合效果图
（药学院供稿）
