Leber’s遗传性视神经病变（Leber’s hereditary optic neuropathy, LHON）是一种最常见的母系遗传疾病（女传男不传），通常表现为双眼无痛性的急性视力下降，尤其18-20岁的男性青年好发。LHON由遗传因素、环境因素或两者共同作用所致，其中线粒体DNA突变是Leber遗传性视神经病变的主要分子发病基础，但目前其分子致病机制尚未完全明确。1988年美国教授Wallace首次发现，LHON主要是由m.11778G>A、m.14484T>C、m.3460 G>A三个线粒体基因突变引发能量代谢不足所致。不同人群的外显率以及男性高发等特点提示X连锁的核修饰基因在LHON的致病机制中起着决定性作用，然而这类基因三十年来一直未被鉴定，是公认的线粒体疾病研究中的难题。
管敏鑫教授长期从事母系遗传性疾病的分子致病机制和临床转化研究。自2003年起，管教授对中国人群LHON的致病机制进行了系统全面的研究，探索疾病诊断和防治的新策略。他和国内多家单位合作，收集了世界上最大的LHON队列，绘制了中国人群线粒体基因的突变频谱，鉴定了多个新的突变位点并进行了功能研究。尤其是2016年首次发现了常染色体核修饰基因YARS2在LHON发病中的重要作用。相关成果在OPHTHALMOLOGY、HUMAN MOLECULAR GENETICS、IOVS等国际权威期刊上发表了40余篇原创性系列论文，已获国家授权专利6项，并于2007年获得了国家科技进步二等奖。
在此项研究中，管敏鑫教授团队对200多个汉族LHON家系进行了系统性大规模的基因筛查，通过外显子测序技术以及生物信息分析和功能验证发现了X连锁基因PRICKLE3。通过对患者源细胞系以及基因敲低的Hela细胞系中进行的系列功能分析，发现了PRICKLE3突变影响了线粒体ATP合酶的组装、稳定性和功能从而导致能量代谢异常。PRICKLE3突变和线粒体基因11778G>A突变协同作用，加重了线粒体能量代谢障碍，从而导致疾病发生。此外，PRICKLE3基因敲除的小鼠呈现出视神经节细胞萎缩、眼底血管异常等LHON病人典型的临床表型。此项研究揭示了线粒体突变和X连锁核修饰基因突变之间的协同作用导致LHON的致病机制，破解了男性好发的未解之谜，这是遗传性眼病致病机制研究的重大突破，为LHON的精准诊断、干预和治疗提供了理论依据和技术支撑，也对其他母系遗传眼病和其他疾病的精准干预治疗具有借鉴意义。
该研究工作获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、国家科技支撑计划以及浙江省高层次创新卫生人才培养计划等的支持。浙江大学遗传所博士后俞佳玲、硕士生梁晓阳、研究员冀延春、博士生艾成为本文的共同第一作者，浙江大学遗传学研究所管敏鑫教授和蒋萍萍教授为本文共同通讯作者。
（原文链接：https://www.jci.org/articles/view/134965）
PRICKLE3突变与线粒体突变协同作用引发LHON的机制示意图
