我国拥有全球最高的肝癌发病率。对于早期肝癌患者，手术切除是最佳治疗方案，但大部分患者就诊时已是肝癌晚期并失去手术机会。由于目前靶向药物索拉非尼（Sorafenib）与瑞格非尼（Regorafenib）的局限性，以抗PD-1/PD-L1轴为代表的免疫 “刹车点”药物为肝癌晚期患者提供了潜在的治疗手段。目前FDA批准针对PD-L1/PD-1轴的药物Opdivo (Nivolumab)于2018年6月进入中国，并在多种肿瘤治疗中取得了良好的效果。但是肝癌具有丰富的免疫抑制性细胞浸润特征，抗PD-1/PD-L1的治疗效果不佳；临床前期研究显示，肝癌对抗PD-1/PD-L1治疗应答率仅为14.3%。因此，改变肝癌抗PD-1/PD-L1治疗的无应答状态，探索新型的抗肝癌策略，改善患者预后是肝癌治疗的当务之急。
在本次研究中，郑树森院士团队首次阐明肝癌缺氧微环境是造成肝癌抗PD-L1治疗抵抗的始动因素。缺氧微环境作为实体瘤的普遍特征，特别在肝癌中，具有诱导肝癌耐药，血管生成，基质重塑等作用；但肿瘤相关免疫细胞特别是肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是如何对缺氧做出反馈尚不清楚。该研究发现在缺氧微环境中HIF-1α入核，通过结合TREM-1启动子上游-936~-929区域能显著上调TREM-1分子转录水平。此外TREM-1+TAMs与肿瘤缺氧程度密切相关，TREM-1+TAMs的高度富集提示肝癌进展与不良预后。通过模拟肝癌缺氧微环境和建立小鼠原位肝癌模型阐明：肝癌缺氧微环境中TREM-1+TAMs通过TREM-1/ERK/NF-κβ/CCL20信号通路招募的CCR6+Tregs是发挥免疫抑制和PD-L1抵抗的中心环节，这为多数肝癌患者不能受益于抗PD-1/PD-L1免疫治疗的内在原因提供了理论基础和潜在的解决方案。该研究通过设计TREM-1特异性非配体依赖型小分子多肽GF9(GLLSKSLVF)，阻断CCR6+Tregs的趋化达到消除抗PD-L1治疗抵抗的效应，显著提高抗PD-1/PD-L1治疗在肝癌中的抗肿瘤效应，具有较好的临床转化前景。
该研究郑树森院士作为论文的通讯作者，吴秦川硕士研究生为第一作者。上述研究得到国家自然科学基金委重点项目、创新群体项目等的资助。
论文链接：https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/hep.30593
