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孙启明课题组揭示代谢信号调控自噬晚期阶段的新机制

本站小编 Free考研考试/2021-04-05

2019年1月28日,Cell系列子刊Molecular Cell在线发表了题为Pacer is a mediator of mTORC1 and GSK3-TIP60 signaling in regulation of autophagosome maturation and lipid metabolism的研究论文。该工作进一步阐明了Pacer在自噬溶酶体成熟过程中的调控机制,并为“代谢信号调控晚期自噬”这一重要科学问题提供了一个具有较高理论价值的范例。这一发现对进一步深入理解多细胞生物自噬调控机制具有重要意义。
自噬是基于溶酶体的胞内降解途径,对维持细胞的稳态维持有重要作用。自噬参与生物体发育、免疫反应、代谢调节、细胞凋亡和衰老等多种过程。自噬异常与神经退行性疾病、免疫紊乱等发生密切相关。细胞自噬是进化保守的,自噬调控基因主要是从酵母遗传学筛选中发现的。在漫长的进化过程中,多细胞生物为了应对更加复杂的环境,进化出具有重要生理意义的自噬新的调控基因和新通路,但是这一些方面的研究相对较少。
在过去的研究工作中,孙启明和龚渭华课题组鉴定了一个新的脊椎生物特有的自噬调控基因(Cheng et al. Molecular Cell 65, 1–15, March 16, 2017),并将其命名为Pacer(Protein-associated with UVRAG as autophagy enhancer)。Pacer是UVRAG-PI3KC3复合物的新组分;Pacer通过招募HOPS和PI3KC3复合物调控自噬小体的成熟。最新的研究发现Pacer可以响应上游代谢信号的调控,即在营养充沛的情况下,Pacer被mTORC1磷酸化,从而失去活性;当营养缺乏的时候,mTORC1活性受到抑制,Pacer去磷酸化,从而与TIP60相互作用而被后者乙酰化,乙酰化的Pacer可以更好的发挥招募HOPS的功能,从而促进自噬溶酶体的形成。该研究为mTORC1和GSK3-TIP60信号通路调节自噬的晚期阶段提供一个有力的证据。
该工作主要由浙江大学基础医学院及浙大医学院附属第二医院孙启明课题组完成,程侠卫博士(课题组博后)是论文的第一作者,孙启明研究员是该论文通讯作者。该课题受到科技部重大研发计划、国家自然科学基金和浙江省自然科学基金资助。作为合作者,北京生命科学研究所沈志荣、李琳和陈涉研究员,浙江大学基础医学院刘伟教授、刘婷研究员以及浙江大学医学院附属第二医院龚渭华教授为这个工作的完成提供了大力支持。






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