蚊子叮咬不仅会引起红肿瘙痒，也是疟疾、登革热等多种疾病的主要传播途径。这些疾病每年在全世界造成超过70万人死亡。目前针对大部分蚊媒传染病缺乏特效的药物和疫苗，而利用化学杀虫剂控制蚊子种群数量的传统方法会诱导耐药性蚊虫的产生并对生态环境造成污染，具有很大的局限性，因而蚊媒传染病防治已成为一个世界性的公共卫生难题。近年来，生物防治逐渐成为控制蚊媒疾病传播的热点，而其中利用共生细菌沃尔巴氏菌(Wolbachia)的方法极为有效。
Wolbachia可以说是自然界中最成功的共生菌：约40%的陆生节肢动物都会被这种细菌感染。这种细菌成功的秘密就在于它可以通过多种策略操纵宿主的繁殖，以达到在宿主种群中快速传播的目的。在这些策略中最为常见的是胞质不相容性(Cytoplasmic Incompatibility, CI)。
从1938年开始到20世纪60年代，人们发现对于某些昆虫来说，来自一个地区的雄性无法与来自另一个地区的雌性产生后代，导致雌性绝育，人们称这种现象为CI。而来自同一地区的昆虫则可以正常繁殖，这种现象被称为CI拯救。20世纪70年代初Yen和Barr发现这种现象是由于昆虫被Wolbachia感染而导致的（图1）。利用Wolbachia感染伊蚊，也可以诱导产生CI。人们认为Wolbachia感染雄性后会产生某种因子，改变受精卵发育过程；被感染的雌性则含有另一种因子，可以消除雄性中CI因子的影响。
图1.Wolbachia可以在伊蚊中诱导产生CI。被Wolbachia感染的雄性蚊子与未被感染的雌性蚊子交配，因产生CI而导致后代无法存活；而被同种Wolbachia感染的雄性和雌性蚊子交配，可拯救CI，产生携带Wolbachia的后代。
直到2017年，胞质不相容性因子(CI factor, Cif)才终于被人们发现，这类因子由两个蛋白组成，分别被称为胞质不相容性因子A (CI factor A, CifA)和B (CI factor B, CifB)，它们编码在细菌基因组的一个类似操纵子(operon)的结构中。人们发现，在雄性果蝇中同时表达两种因子，可以产生CI；在雌性果蝇中单独表达CifA，可以拯救CI。针对“胞质不相容性因子是如何工作的”这一问题，人们提出了多种不同的模型。主要的两种模型为宿主修饰模型（host-modification model，HM）和毒素－抗毒素模型（Toxin-antitode model，TA）（图2）。其中，只有毒素－抗毒素模型明确CifA与CifB的结合是拯救CI的关键。随着研究的不断深入，Cif在CI的产生和拯救过程中的作用一直存在广泛争论。
图2. “Host-modification”和“Toxin-antidote”模型的特点。（A）“Host-modification”模型，Cif蛋白（CifA, CifB或CifA+CifB）通过某种方式修饰宿主的精子，好比给精子打上了“条码”，导致CI；在与雌性交配后，卵子中表达的CifA可以中和或者逆转这种修饰，好比存在阅读条码的读码器，能识别这些“条码”，从而拯救CI。（B）“Toxin-antidote”模型，雄蚊中表达CifB，并且被精子运输到受精卵中，好比给受精卵上了一把“锁”，导致CI；在雌蚊中表达的CifA可与来自雄蚊的CifB相互作用，好比“钥匙”开启对应的“锁”，拯救CI。图中使用彩色表示感染Wolbachia，灰色或者黑色表示未感染。
王泽方教授团队对两种主要类型的CI系统进行了全面的结构、生化和功能研究。这两种CI系统包括具有核酸酶活性的家族Cin (CinA、CinB)和具有去泛素化酶活性的家族Cid (CidA、CidB)。研究发现，这两个家族的Cif是通过相同的结合模式发挥功能的（图3A、3B）。CifA与CifB的相互作用界面可以被划分为三个区域(图3C、3D)。基于CifA-CifB复合物结构设计的突变不仅在生化层面破坏了CifA和CifB之间的相互作用，相应地，不能与CinB相互作用的CinA突变体也失去了对蚊虫发生CI的拯救能力。这些实验证实CifA和CifB之间的相互作用对于拯救CI至关重要，与“Toxin-Antidote”模型的预测相符合。值得指出的是，近期哈佛大学Flaminia Catteruccia课题组发表于bioRxiv的文章也证实了在雄性按蚊中单独表达CidB能够单独诱导CI，在雌性按蚊中单独表达CidA能够拯救CI，支持了“Toxin-Antidote”模型。
这一工作揭示了在Wolbachia感染蚊虫过程中诱导CI发生和拯救现象的普适分子机制，为在分子水平上理解CI奠定基础（图3C、3D）。对利用Wolbachia和CI防控蚊媒疾病和农业虫害具有重要意义。
图3.两种主要类型的Cif的结构及CI产生和拯救的普适模型。(A) CinA-CinB复合物三维空间结构；(B) CidA-CidBND1-ND2复合物三维空间结构；(C) CifA与CifB相互作用界面可被分为三个区域，当相互作用界面合适，CifA和CifB发生相互作用，拯救CI；（D）CifA与CifB无法产生相互作用时，CifB诱导CI产生。
天津大学生命科学学院博士后肖云杰为本论文的第一作者，耶鲁大学Hongli Chen、天津大学生命科学学院博士研究生王镐锋、耶鲁大学Mengwen Zhang为本文的并列第一作者，天津大学生命科学学院王泽方教授为论文的共同通讯作者，天津大学为本论文的第一通讯单位。参与单位为上海科技大学、重庆医科大学以及耶鲁大学。晶体衍射数据收集得到上海同步辐射光源、日本大型同步辐射光源SPring-8和国家蛋白质（上海）设施的帮助。本项研究得到了科技部国家重点基础研究发展计划、国家自然科学基金以及天津市****科学基金等项目的支持。
原文链接如下：
https://www.pnas.org/content/118/41/e2107699118
（编辑 赵晖 全莉）
