肝纤维化是一种发病率与死亡率都很高的疾病，研究表明由不同因素导致的肝细胞损伤及凋亡坏死；肝星状细胞激活并产生大量ECM沉积于细胞外引起肝功能受损是肝纤维化发生的病理过程。目前缺乏肝纤维化的早期诊断方法和有效的治疗靶点，因此寻找有效阻止或逆转肝纤维化的新治疗方法成为当务之急。近年来随着对非编码RNAs的深入研究，揭示了长非编码RNAs（lncRNAs）具有重要的生物学功能并与人类疾病的发生发展密切相关。
洪伟教授课题组通过构建小鼠肝纤维化模型，用纤维化肝组织通过基因芯片筛选出一个在肝脏内特异性表达的lncRNA，并命名为Liver fibrosis associated lncRNA1 (lnc-LFAR1)。细胞水平研究表明，lnc-LFAR1一方面通过上调α-SMA, Collagens, TGFβ, CTGF, TGFβR1, MMPs等基因的表达促进肝星状细胞激活；另一方面介导TGFβ诱导的肝细胞的凋亡从而导致肝纤维化。体内试验进一步证实在四氯化碳诱导的和胆管结扎诱导的两种肝纤维化模型小鼠中下调lnc-LFAR1后抑制小鼠肝纤维化；利用从模型鼠和对照鼠肝组织中分离的原代肝星状细胞和肝细胞亦证实下调lnc-LFAR1抑制肝星状细胞激活和肝细胞的凋亡。机制研究揭示了细胞浆内的lnc-LFAR1通过促进TGFβⅠ型受体与转录因子Smad2/3结合，导致Smad2/3的磷酸化；而细胞核内的lnc-LFAR1直接与 Smad2/3作用并促进Smad2/3结合到TGFβ, Smad2, Smad3, Notch2 和 Notch3等靶基因的启动子反应元件上，激活TGFβ和Notch信号通路，从而导致肝纤维化的发生，提示lnc-LFAR1可能成为肝纤维化治疗的潜在靶点。
本研究得到了国家自然科学基金和科技部艾滋病肝炎重大专项等资助。
基础医学院 科技处
论文链接：
The liver-enriched lnc-LFAR1 promotes liver fibrosis by activating TGF尾 and Notch pathways.pdf