视神经脊髓炎谱系疾病是一种主要累及视神经和脊髓的中枢神经系统自身免疫性疾病，自1894年法国学者Devic首次描述后的一百多年，一直被认为是多发性硬化症的一个亚型。直至2004年，美国Mayo 医学研究中心研究团队发现该病的特异性血清标记物水通道蛋白4（AQP4）自身抗体，才明确视神经脊髓炎谱系疾病是抗体介导、补体参与的以星形胶质细胞上的水通道蛋白4为主要免疫损伤靶点的自身免疫性疾病，与多发性硬化症有着完全不同的病理机制。这一重要发现让临床医生理解了为什么能够控制多发性硬化症复发及疾病进展的药物，如那他珠单抗（Natalizumab）、倍泰龙（Betaferon）等，不能有效控制视神经脊髓炎谱系疾病的复发且有些药物反使病情加重。视神经脊髓炎谱系疾病是一个高度复发且残疾较重的疾病，如失明、肢体瘫痪，排便功能障碍等，及早确诊、有效遏制炎症反应及控制疾病发作是提高患者生活质量、减轻疾病痛苦与负担的关键。施福东教授团队在总医院率先建立了国际水平的水通道蛋白4抗体检测平台，之后建立了低剂量美罗华序贯补充治疗方法，有效控制了视神经脊髓炎谱系疾病的复发。硼替佐米治疗是该团队在难治性视神经脊髓炎谱系疾病临床研究系列成果中的又一有潜力的造福于患者的疾病干预措施。
天津团队对于我国神经免疫疾病的诊断和治疗的贡献
硼替佐米 (Bortezomib)是26S蛋白酶体抑制剂，可通过抑制NF-κB通路来控制过度活化的浆（母）细胞增殖，是临床上治疗浆细胞瘤的靶向药物。基于硼替佐米的药理机制及视神经脊髓炎谱系疾病的免疫病理机制，施教授及团队敏锐地推断硼替佐米可能通过抑制产生致病性抗体的浆（母）细胞而有效控制疾病的复发。他们针对几经多种治疗均难于控制疾病复发的患者，尝试了硼替佐米作为“附加疗法”的临床试验（ClinicalTrials.gov NCT02893111）。经过4个周期的硼替佐米（1 mg/m2）治疗后，所有患者一年内的疾病复发率呈明显的下降趋势，抗体介导的体液免疫损伤被有效抑制。而且，光学相干断层成像检查显示患眼的视神经纤维层在用药初期有修复趋势。
论文第一作者张超博士介绍，探索性地应用硼替佐米治疗视神经脊髓炎谱系疾病的概念性研究取得了满意患者、鼓舞同行的成果，但这只是刚刚开始。初步的治疗效果也激励我们在此研究基础上进一步开展扩大样本的多中心随机对照研究，希望我们的工作有助于推动视神经脊髓炎谱系疾病的治疗，让更多的患者获益。同时，我们也在探索硼替佐米的可能的神经保护作用的机制。
寻找患者诊治新途径是创新的动力与源泉。施福东教授针对临床中的顽疾，带领团队不断探索新的诊断治疗策略，目前，另一概念性治疗项目“托珠单抗（Tocilizumab）单药治疗视神经脊髓炎谱系疾病的临床项目（ClinicalTrials.gov NCT03062579）”正在进行中。
施福东教授与团队为一位视神经脊髓炎患者会诊
自2010年开始，施福东教授率领的总医院神经免疫团队针对视神经脊髓炎谱系疾病的诊断和治疗进行了一系列的临床、免疫学和神经影像方面的探索研究，取得了诸多实质性的成果。2010年开始了低剂量的美罗华治疗，降低视神经脊髓炎谱系疾病的年复发率，并明显减轻了患者的用药负担（Yang et al, Neurology 2013），针对残疾较重患者尝试性的应用间充质干细胞治疗（Fu et al, CNS Neurosci Ther 2016）。神经免疫团队结合国情，经过几年探索，逐渐形成针对视神经脊髓炎谱系疾病及多发性硬化患者不同临床表现、临床特点及经济情况的个体化治疗方案，这些经验被称为“天津方案”，目前被全国多个中心采用。
在探索治疗方案的同时，该团队揭示了视神经脊髓炎谱系疾病非运动症状，如嗅觉、睡眠和认知障碍（Zhang et al, J Neurol 2015；Song et al, Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2015；Liu et al, Neurology 2015）。发现了脑损伤后神经结构修复缺陷的机制（Liu et al, Nat Neurosci 2016）；报道了视神经脊髓炎谱系疾病存在介于视神经脊髓炎与多发性硬化的中间型（Yan et al, Sci China Life Sci 2016）；在发病机制方面，发现补体抑制蛋白CD59在脑内表达缺失引起星形胶质细胞免疫攻击和免疫损伤（Wang et al, Brain Behav Immun 2017）。这些研究成果获得国际同行的认可和高度评价，多次在亚太地区和国际神经病学大会上报告。
施福东教授为重症肌无力患者进行神经科查体
神经免疫疾病系列临床研究项目的设计者，团队带头人施福东教授说：“做为医生，自己所能帮助的病人数量永远是有限的。如果你对诊断和治疗的经验和探索，能够被其他医生借鉴，从而帮助更多的病人，我认为这是临床工作理想的境界”。
总医院 科技处
论文链接：
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