高同型半胱氨酸血症是多种疾病的独立危险因子，已成为影响人类健康的危险因素。非酒精性脂肪肝是威胁人类健康的重大疾病之一，其发病率逐年增高，成为全球医疗卫生资源的严重负担。临床证据显示，非酒精性脂肪肝与高同型半胱氨酸血症相关。在动物水平，高同型半胱氨酸血症（Hyperhomocysteinemia, HHcy）也被报道可导致非酒精性脂肪肝的发生，但机制尚不明确。
朱毅、艾玎课题组发现，高蛋氨酸（2% wt/wt）饮食喂养雄性 C57BL/6 小鼠8 周，小鼠血浆Hcy水平明显升高，同时肝脏发生明显脂肪变性，并且发现参与脂肪酸摄取的关键基因CD36的mRNA和蛋白质水平显著增加。Hcy在上调原代肝细胞CD36表达的同时诱导了肝细胞脂质沉积并且增加了其脂肪酸摄取能力。siRNA敲减原代肝细胞中CD36的表达则改善了Hcy所致肝细胞脂质沉积及脂肪酸摄取增加。进一步研究发现在原代肝细胞中Hcy通过激活AHR增加CD36的表达。染色质免疫共沉淀实验证实Hcy促进了AHR与CD36启动子区域的结合；荧光素酶报告基因检测显示Hcy增加了AHR反应原件的活性，并且此过程是由内源性配体介导。多种花生四烯酸(Arachidonic acids, AA)的代谢产物已被证实是AHR的内源性配体。本实验借助于代谢组学平台，发现HHcy小鼠AA代谢产物LXA4的水平显著增加。LXA4是已知的AHR内源性配体。给予原代肝细胞LXA4处理上调了AHR靶基因和CD36的表达，增加了肝细胞脂肪酸摄取和脂质沉积，而siRNA敲减原代肝细胞AHR的表达则逆转了LXA4的上述作用。进一步的实验发现Hcy是通过减少LXA4的降解从而增加其含量发挥上述作用。最后，在高蛋氨酸饮食喂养C57BL/6小鼠的同时给予AHR拮抗剂CH223191明显减轻了HHcy引起的肝脏脂质沉积，同时抑制了肝脏中AHR-CD36信号路径的激活。
该研究成果揭示了HHcy诱导肝脏脂肪变性的内在机制，HHcy可通过增加肝脏组织AA代谢产物LXA4的含量，LXA4作为AHR的内源性配体激活了AHR-CD36信号路径，促进了肝细胞脂肪酸摄取和脂质沉积，AHR拮抗剂CH223191可以有效地减轻HHcy诱导的肝脏脂肪变性，为临床治疗提供了潜在的靶点。
本研究获得了国家自然科学基金项目和973项目的经费资助。
（基础医学院 科技处）
论文链接：
Hyperhomocysteinemia Activates the Aryl Hydrocarbon Receptor-CD36 Pathway to Promote Hepatic Steatosis in Mice.pdf