药物化学专业

赵桂森教授


一、个人基本情况

赵桂森，1961年12月生，博士，教授，博士生导师, 国务院政府特殊津贴获得者。山东大学药学院药物发现实验室主任。Journal of medicinal chemistry、Bioorganic & Medicinal Chemistry，Journal of King Saud University，Letters in Drug Design & Discovery，Medicinal Chemistry Communications等期刊审稿人。 地址: 济南市文化西路44号 山东大学药学院 邮编：250012 E-mail: guisenzhao@sdu.edu.cn

二、学习和工作经历

1979－1983年山东医学院药学系学习，获学士学位；1985－1986年北京医科大学药学院进修学习

1988－1991年山东医科大学药物化学专业硕士研究生，获硕士学位，2006年获山东大学药物化学专业博士学位

1998－1999年在美国爱荷华大学 (The University of Iowa) 化学系研修

2011年5－8月美国西奈山医学院（Mount Sinai School of Medicine）高级研究学者

1983年~至今，一直从事药物化学教学和科研工作，先后任助教（1983）、讲师（1992）、副教授（1997）、教授（2001），2007年遴选为博士生导师。主讲本科生药物化学课程。

三、研究方向

1．基于PI3K/Akt信号传导通路的抗肿瘤药物研究

PI3K(phosphatidylinositol 3-kinase)/Akt（protein kinase B, PKB）信号传导通路在细胞生长与存活中起着关键作用。PI3K/Akt通路过度激活在急、慢性白血病，淋巴瘤，骨髓瘤及卵巢癌、胰腺癌、子宫内膜癌、肝癌、前列腺癌、结肠直肠癌、滤泡状甲状腺癌和肺癌等多种肿瘤中常见。PI3K/Akt信号传导通路的持续激活是癌细胞生长与存活的决定因素，阻断该通路的持续活化为靶向治疗癌症提供了新策略，此信号通路的抑制剂成为肿瘤，尤其是对PI3K/Akt信号通路持续活化所引起的肿瘤的潜在治疗药物。我们基于PI3K/Akt的结构，进行直接药物设计(direct drug design)和间接药物设计(indirect drug desgin)，经化学合成、生物学评价，发现结构新颖的抗肿瘤先导物。

2．以GSTpi为靶标的抗肿瘤药物研究

GSTPi是GST（glutathione-S-transferases）同工酶中的一种，它催化谷胱甘肽与包括化疗药物在内的多种底物结合，引起化疗药物的快速解毒；GSTPi还作为细胞信号通路调节因子，抑制多种下游诱导细胞凋亡因子的激活，从而抑制细胞凋亡。GSTPi是JNK(c-Jun N-terminal kinase)抑制剂，通过蛋白-蛋白相互作用与JNK形成复合物，阻断JNK激活。特异性GSTPi抑制剂，可使GSTPi-JNK复合物解离，GSTPi自身形成二聚体或多聚体，使被抑制的JNK活性逆转，从而诱导细胞凋亡。GSTPi还参与催化蛋白质翻译后修饰 — 蛋白质S-谷胱甘肽化修饰，一些参与信号转导的蛋白质被修饰后在信号通路中的作用发生变化，可导致包括肿瘤在内的多种疾病的产生。因此，发现选择性的GSTPi抑制剂具有重要意义。

3．以HIV整合酶为靶标的抗艾滋病药物研究

HIV是AIDS的病原体。HIV侵入人体后，在逆转录酶作用下，病毒RNA逆转录为前病毒DNA，在整合酶的作用下，与宿主细胞染色体DNA整合，转录出病毒基因组RNA和信使RNA，合成的病毒蛋白质在蛋白酶作用下产生成熟的HIV颗粒从细胞表面释放出来。病毒DNA与宿主DNA整合的第一步从病毒DNA 3’ 端各切割掉2个核苷酸，暴露出高度保守的3’ 末端是CA核苷酸（3’-end processing）；第二步是链转移(strand transfer),整合酶切割宿主细胞染色体DNA，产生间隔5个碱基的交错切口，病毒DNA 3’ 端带自由羟基的碱基与宿主DNA 5’ 端共价连接；第三步是宿主细胞酶修补病毒DNA与宿主DNA之间的裂隙，完成整个整合过程。HIV整合酶的特异性抑制剂能阻断HIV与宿主细胞染色体的整合；而且，在人体内尚未发现整合酶的细胞类似物，所以整合酶是寻找新的抗HIV药物的一个理想靶点。我们的研究课题是以HIV整合酶为靶点，进行合理药物设计（rational drug design），测定化合物对HIV整合酶的抑制活性、抗病毒活性及细胞毒性，探索构效关系，发现新型的抗艾滋病药物。

四、 承担科研项目

1、 新型非甾体类AR拮抗剂的设计合成及生物活性评价,国家自然科学基金,2013.01 – 2016.12,项目负责人。

2、 以Akt为靶标的新型三取代吲哚衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究，国家自然科学基金，2011.01 – 2013.12，项目负责人。

3、 新型蛋白激酶B抑制剂的设计合成及抗肿瘤活性研究，山东省自然科学基金，2011.07 – 2014.08，项目负责人。

4、 抗肿瘤候选药物L-16的研究与开发，国家科技重大专项课题，2009.01 – 2011.12，项目负责人。

5、 新型HIV整合酶抑制剂3-羟基-4-喹啉酮类化合物的设计合成及活性研究，国家自然科学基金，2009.01– 2011.12，项目负责人。

6、 GSTp抑制剂a,b不饱和酮衍生物的设计合成及活性研究，国家自然科学基金， 2007.01 – 2009.12，项目负责人。

7、 HIV整合酶抑制剂羟基氮杂芳环衍生物及抗艾滋病毒研究，国家自然科学基金，2005.01 – 2007.12)，项目负责人。

8、 含芳杂环功能基的GSTπ抑制剂的设计、合成及其抗肿瘤活性研究，山东省自然科学基金，2007.01 – 2009.12，项目负责人。

9、 HIV整合酶抑制剂类抗艾滋病药物研究，山东省自然科学基金，2004.01 – 2006.12，项目负责人。

10、 眼科散瞳孔用药散可露的研制，山东省科技厅项目，2000.01 – 2003.12，项目负责人。

11、 米氮平的研制，项目负责人，已获临床研究批件。

12、 环喷托酯的研制，项目负责人，已获新药证书。

13、 索他洛尔的研制，项目负责人，已获新药证书。五、近年发表的代表性论文：（限10篇）

1. Jianzhen Liu, Bo Liu, Guangzhu Guo, Yongkui Jing, Guisen Zhao*. Discovery of novel androgen receptor antagonists: a hybrid approach of pharmacophore-based and docking-based virtual screening. Anticancer Drugs, 2015, 26: 747-53

2. Daoguang Zhang, BikashDebnath, ShenghuiYu, Tino Wilson Sanchez, FraukeChrist, Yang Liu, ZegerDebyser, NouriNeamati, Guisen Zhao*.Design and discovery of 5-hydroxy-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-4- carboxamide inhibitors of HIV-1 integrase. Bioorg. Med. Chem., 2014, 22: 5446-5453.

3. Dezhi Yang, Peng Wang, Jianzhen Liu, Hualu Xing, Yang Liu, WenchengXie, Guisen Zhao*.Design, synthesis and evaluation of novel indole derivatives as AKT inhibitors. Bioorg Medl Chem. 2014, 22:

4. Yijing Li, JingkunGeng, Yang Liu, Shenghui Yu, and Guisen Zhao*. Thiadiazole—a Promising Structure in Medicinal Chemistry. ChemMedChem, 2013, 8: 27–41.

5. Guyue Liu, Rui Wang, Yuetong Wang, Pengzhan Li, Guisen Zhao, Linxiang Zhao, and Yongkui Jing. Ethacrynic Acid Oxadiazole Analogs Induce Apoptosis in Malignant Hematologic Cells through Downregulation of Mcl-1 and c-FLIP, Which was Attenuated by GSTP1-1. Mol Cancer Ther, 2013, 12: 1837-1847.

6. S. Yu, P. Wang, Y. Li, Y. Liu &G. Zhao*. Docking-based CoMFA andCoMSIA study of azaindole carboxylic acid derivatives as promising HIV-1 integrase inhibitors. SAR and QSAR in Environmental Resea366-373.

7. Wencheng Xie, Yanzhen Yin, Dezhi Yang, Guisen Zhao*. 3D-QSAR and molecular docking studies of ATP-cmpetitive inhibitors with the scaffold 4-(piperazine-1-yl)pyrimidine. Chemical Biology Letters, 2014, 1: 44-54.rch, 2013, 24: 819-839

8. Ting Li; Guyue Liu; Hongcai Li; Xinmei Yang; Yongkui Jing; Guisen Zhao*. The synthesis of ethacrynic acid thiazole derivatives as glutathione S-transferase pi inhibitors. Bioorg Med Chem, 2012, 20, 2316-2322.

9. Peng Wang, Linna Zhang, Guisen Zhao*. Developments in Selective Small Molecule ATP-Competitive Inhibitors Targeting the Serine/Threonine Kinase Akt/PKB. Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 2011, 11(13): 1093-1107.

10. Xinmei Yang, Guyue Liu, Hongcai Li, Yun Zhang, Dandan Song, Chunmin Li, Rui Wang, Bo Liu, Wen Liang, Yongkui Jing, Guisen Zhao*. Novel Oxadiazole Analogues Derived from Ethacrynic Acid: Design, Synthesis, and Structure-Activity Relationships in Inhibiting the Activity of Glutathione S-Transferase P1-1 and Cancer Cell Proliferation. J Med Chem 2010, 53(3): 1015-1022.

六、获得专利和成果奖

1． 含1,2,4-噁二唑杂环α,β-不饱和酮类化合物，2011年 获国家发明专利证书（专利号：ZL **2.1）。

2． 一种含氮多羟基芳香类化合物及其制备方法和应用，2011年 获国家发明专利证书（专利号：ZL **1.4）。

3． 吲哚二酮类化合物及其扩环衍生物、制备方法及应用。2012年获国家发明专利证书（专利号：ZL **2.9）。

4． 酰胺二酮酸类化合物、制备方法及其用途，2010年 获国家发明专利证书（专利号：ZL **3.6）。

5． 五元杂环化合物、制备方法及应用，2010年 获国家发明专利证书（专利号：ZL **9.5）。

6． α,β-不饱和酮类化合物及其制备方法及其抑制GSTπ的活性，2006年 获国家发明专利证书（专利号：ZL **3.3）。

7． 咖啡酰萘磺酰胺类化合物及其制备方法与抗HIV整合酶作用，2005年 获国家发明专利证书（专利号：ZL **.0）。

8． 抗抑郁药米氮平，获国家药监局颁发的新药临床研究批件。

9． 盐酸索他洛尔原料药及片剂，2001年 获国家药监局颁发的新药证书。

10． 抗心律失常新药索他洛尔及其制剂的研制2002年获山东省科学技术进步三等奖（第一位）。

11． 卡米可林及其制剂的研制1996年获山东省科技进步二等奖（第一位）。

12． 盐酸环喷托酯，2008年 获国家药监局颁发的新药证书。

七、参编教材

1. 药物化学（供制药工程、药物制剂专业用）（副主编）,人民卫生出版社，2014年9月

2. 药物化学（第7版），人民卫生出版社，2011年.

3. 药物合成反应，化学工业出版社，2010年.

4. 国家执业药师资格考试指南，药学专业知识(二)，人民卫生出版社，2009年.

5. 国家执业药师资格考试指南 药学专业知识（二）习题精选，人民卫生出版社，2009年.

6. 临床药物化学，人民卫生出版社，2007年.

7. 药物化学，科学技术文献出版社，2005年.

8. 国家执业药师资格考试复习应试全书，北京科学技术出版社，2003年.

9. 眼科药物的临床应用与研究，中国医药科技出版社，2002年.

10. 新药设计与开发，科学出版社，2001年.