微小RNA的表达异常是人类许多疾病的基本特征之一，通过基因治疗的方法将异常表达的miRNA水平恢复至正常水平有可能成为新的疾病治疗方法。在国家自然科学基金的资助下，本文研究者何兴博士等发现血吸虫感染可致宿主miR-351表达上调，而通过8型重组腺相关病毒（rAAV8）为载体进行干预使其表达下调后，可减轻感染小鼠肝纤维化程度继而保护小鼠免于发生血吸虫病死亡。关于miR-351调控肝纤维化的机制，已经表明维生素D受体是肝纤维化SMAD通路中的一个抑制因子，本文发现维生素D受体是miR-351的靶基因。血吸虫感染上调了miR-351的表达，并通过靶向作用降低了维生素D受体水平，从而激活SMAD通路并促进HSC的活化和肝纤维化的发生和发展。
血吸虫感染是如何上调miR-351的表达？本文通过研究阐明了miR-351在HSC中的表达调控机制: 在血吸虫病肝纤维化过程中，miR-351是受到IFN-γ的负性调控，即IFN-γ通过激活转录因子STAT1诱导干扰素调控因子2（IRF2）的表达，升高的IRF2可通过结合到miR-351前体基因的启动子区域从而抑制miR-351前体的表达。该重要发现也阐明了IFN-γ抗纤维化的机制，即IFN-γ通过抑制miR-351的表达以提高维生素D受体的水平，从而阻断SMAD通路。
纤维化是各种慢性炎症疾病的最终病理结局，几乎影响身体的每个器官，并可能导致永久性疤痕和器官功能障碍等，并最终导致死亡。纤维化疾病已成为发达国家的主要死亡原因。但是，目前尚无有效的抗纤维化疗法问世。本文的研究结果表明了rAAV8载体介导的以miR-351为靶分子的干预方法具有抗纤维化的治疗作用，这将为治疗包括血吸虫病在内的多种纤维化疾病提供了新的思路和方法。
我国热带病学专家、校热带传染病学教研室主任潘卫庆教授
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研究团队成员、文章作者 |
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