近日，国际蛋白质组学领域权威期刊《分子与细胞蛋白质组学》（Molecular & Cellular Proteomics，美国生物化学和分子生物学学会主要期刊）在线发表了上海交通大学生命科学技术学院肖华研究员课题组的研究论文《癌细胞分泌的细胞外小囊泡通过HGF/c-Met途径促进受体细胞转移》（Cancer cell derived small extracellular vesicles contribute to recipient cell metastasis through promoting HGF/c-Met pathway）。该论文借助定量蛋白质组学技术和移植瘤小鼠模型，阐释了肺癌细胞外小囊泡通过携带肝细胞生长因子（HGF）激活受体细胞c-Met信号通路从而引发癌细胞转移的机制，研究结果加深了对细胞外小囊泡参与癌症恶化机制的理解，也为临床肺癌诊断和治疗提供了新思路。上海交通大学生命学院博士研究生乔智、药学院副教授张岩和上海交通大学血液学研究所博士研究生葛茂林为共同第一作者，肖华研究员为通讯作者。
近年来细胞外囊泡作为一种重要生物信息载体备受关注，它可以选择性地携带细胞的信息外排分泌到细胞外环境中并被其它细胞吸收，主要执行信息和物质的传递功能。研究发现，在癌症的发生、发展及侵袭过程中，癌症细胞分泌的细胞外囊泡可以作为癌细胞的“信使”，携带癌细胞的特异性“信息”向远端传播并改变微环境和受体细胞，从而促进癌症转移和恶化。目前对于细胞外小囊泡中蛋白质参与肺癌转移的机制研究还相对较少，在临床诊断中的应用更属未知。基于此研究现状，该工作率先探讨了肺癌细胞分泌的细胞外小囊泡中蛋白质在肺癌转移中的作用及其工作机理。

研究人员首先以高转移肺癌细胞和低转移肺癌细胞为研究对象，发现高转移肺癌细胞分泌的细胞外小囊泡可以促进受体细胞的增殖和侵袭能力，经实验论证，其原因可能是因为高转移肺癌细胞分泌的细胞外小囊泡激发了受体细胞的上皮-间充质转化，从而增强了受体细胞的转移能力。研究人员通过基于质谱的定量蛋白质组学技术，比较了高转移肺癌细胞和低转移肺癌细胞分泌的细胞外小囊泡蛋白质组差异，数据分析提示差异变化蛋白主要参与细胞运动，研究人员进一步分析发现，在高转移肺癌细胞的细胞外小囊泡中HGF蛋白呈高表达，考虑可能是潜在的关键因子。
进一步研究发现，在肺癌小鼠模型和临床病人血浆样本中细胞外小囊泡中HGF的表达水平与癌症的恶性程度显著相关，因此通过分析HGF的表达水平即可很好的区分晚期肺癌患者与早期肺癌患者。研究人员通过敲低细胞外小囊泡中HGF的含量、抑制c-Met以及蛋白酶预处理等实验证实，存在于细胞外小囊泡内的HGF蛋白激活了受体细胞的c-Met途径，并引起上皮-间充质转化。最后，团队结合免疫共沉淀和液质技术探究了细胞外小囊泡中HGF可能的包装机制。这些研究结果从蛋白质组层面揭示了细胞外小囊泡在肺癌转移的作用，为理解肺癌的转移和进展提供了新的研究策略；并发现了细胞外小囊泡HGF介导的肺癌转移新机制，为临床肺癌病人的预后诊断和治疗评估提供了重要的临床检测标志物。
该研究得到了国家重点研发计划和国家自然科学基金等项目支持。

论文链接：https://www.mcponline.org/content/early/2019/06/13/mcp.RA119.001502