RIPK1作为死亡结构域家族蛋白的一员,在肿瘤坏死因子TNFa引发的各种病理过程中扮演着重要角色。TNFa是最重要的促炎细胞因子之一,与多种炎症和神经退行性疾病关系密切,如类风湿性关节炎、肠炎、肌萎缩脊髓侧索硬化症、阿尔茨海默氏症等。
RIPK1蛋白由N端激酶结构域、中间结构域和C端死亡结构域组成。其中N端激酶结构域的丝氨酸/苏氨酸激酶在调控细胞程序性坏死和RIPK1依赖性细胞凋亡中起决定性的作用;中间结构域一方面通过RHIM基序作用参与调控程序性坏死,另一方面通过泛素化作用等参与NFkB和MAPK信号通路的调控;C端死亡结构域目前认为主要负责在TNFa刺激下,TNF受体通过相应的死亡结构域相互作用而对RIPK1进行招募。然而,从RIPK1被招募到TNF受体到它的激酶活性被激活的关键调控过程,一直以来尚不为人所知。
最近,来自中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心的袁钧瑛教授课题组研究发现RIPK1的C端死亡结构域对其激酶活性的调控发挥着重要作用。该课题组通过突变死亡结构域表面的一个氨基酸位点成功地破坏了RIPK1二聚体的形成,该突变并不影响RIPK1与其他死亡结构域蛋白如TNFR1、TRADD的相互作用,从而特异地抑制RIPK1激酶活性但不影响其参与调控的其他信号通路。更重要的是,该氨基酸位点突变在细胞和小鼠模型中均能有效地抵抗TNFa诱导的RIPK1激酶依赖性细胞凋亡和程序性坏死,因此可以作为有效的治疗靶点,具有良好的应用前景。
该项研究作为一个成功案例表明蛋白非催化结构域的微小变化能够通过引发其构象改变,从而有效地调控远端激酶的催化活性。同时,该项研究也填补了TNFa信号从胞膜表面受体传递到下游胞质死亡执行因子之间的空缺。此外,RIPK1二聚化介导激酶活性也提示我们蛋白的浓度对于激酶活性的调控具有重要意义,同时也为RIPK1在多种相关人类炎症和神经退行性疾病中表达量显著升高的现象提供了理论依据。
该项研究以“Death-domain dimerization mediated activation of RIPK1 controls necroptosis and RIPK1-dependent apoptosis”为题正式在线发表于《美国科学院院报》(https://doi.org/10.1073/pnas.1722013115)。
上述研究工作在国家自然科学基金委重点项目、科技部国家重点研发计划、中国科学院等的资助下完成。
图一 TNFa诱导RIPK1二聚化从而调控激酶活性信号通路图
删除或更新信息,请邮件至freekaoyan#163.com(#换成@)
上海有机所在RIPK1死亡结构域二聚化调控其激酶活性研究方面取得进展_上海有机化学研究所
上海有机化学研究所 免费考研网/2018-05-05
相关话题/结构 细胞 信号 中国科学院 神经
上海有机所在自噬功能异常导致的神经退行性疾病的结构机制研究方面取得进展_上海有机化学研究所
细胞自噬是一种在真核细胞中高度受调控的、溶酶体依赖性的重要细胞代谢过程,主要参与降解细胞内的大型蛋白聚集体、衰老损伤的细胞器以及侵入细胞的病原体等。它的功能异常与多种神经退行性疾病的发生密切相关。Optineurin(OPTN)是一个多功能的自噬受体蛋白,在细胞选择性自噬的底物识别环节发挥着重要的作 ...上海有机化学研究所 上海有机化学研究所 免费考研网 2018-05-05上海有机所揭示真菌非核糖体肽大环环合的结构机制_上海有机化学研究所
由细菌或真菌通过自身代谢合成的天然多肽化合物,例如青霉素、环孢素、棘白霉素类化合物等,许多都具有抗菌或抗肿瘤活性,是国内外新药创制的重要源泉。它们的生物合成途径分为两类,一类通过核糖体来源的多肽进行缩合、修饰及环合,另一类则通过一种具有高度模块化特征的非核糖体多肽合酶(NRPS)将天然或非天然的氨基 ...上海有机化学研究所 上海有机化学研究所 免费考研网 2018-05-05上海有机所荣获中国科学院第六届“全民健身日”活动先进单位称号_上海有机化学研究所
3月7日,中国科学院体育协会第七届理事会在广州召开。会上,院体协表彰了荣获中国科学院第六届“全民健身日”活动先进单位,由于在全民健身活动中表现突出、成绩显著,上海有机所获此荣誉称号。 2017年是我院设立“全民健身日”第六年,也是贯彻落实《全民健身计划(2016-2010年)》的关键之年。一年来, ...上海有机化学研究所 上海有机化学研究所 免费考研网 2018-05-05热烈祝贺沪港化学合成联合实验室谢作伟教授当选中国科学院院士_上海有机化学研究所
11月28日,中国科学院发布了《关于公布2017年中国科学院院士增选当选院士名单的公告》,香港中文大学、中国科学院上海有机化学研究所沪港化学合成联合实验室谢作伟教授当选为中国科学院院士。2017年中国科学院选举产生了61名中国科学院院士和16名中国科学院外籍院士,其中化学部今年增补了9名院士。 谢 ...上海有机化学研究所 上海有机化学研究所 免费考研网 2018-05-05上海有机所举办“2017年中国科学院国际访问学者”学术报告_上海有机化学研究所
9月5日下午,“2017年中国科学院国际访问学者”学术报告在上海有机所第一会议室举行。陈耀峰研究员主持了此次学术报告,并为宾夕法尼亚大学(UniversityofPennsylvania)的DanielJ.Mindiola教授颁发了荣誉证书。 证书授予后,DanielJ.Mindiola教授作了题 ...上海有机化学研究所 上海有机化学研究所 免费考研网 2018-05-05结构与功能导向的新物质创制先导专项 2017年度工作会议在上海有机所顺利召开_上海有机化学研究所
4月22-23日,中国科学院战略性先导科技专项(B类)“结构与功能导向的新物质创制”,在上海有机化学研究所召开了2017年度工作会议。该专项由上海有机究所和福建物质结构研究所共同承担,参与单位还涉及长春应用化学研究所和中国科学技术大学。中科院前沿科学与教育局综合处处长杨永峰、副处长李云龙,数理化学处 ...上海有机化学研究所 上海有机化学研究所 免费考研网 2018-05-05中国科学院上海分院关于征集2017年交叉学科论坛的通知_上海微系统与信息技术研究所
各研究室/课题组:为进一步促进学术交叉与融合,鼓励各研究所开展跨学科、跨领域的学术交流与合作,推动科技创新。上海分院现征集2017年交叉学科论坛,分为A类及B类(科学沙龙),具体申请指南及申请书模板请见附件通知。1、A类论坛论坛需体现学科交叉性,可以是自然科学内各门学科之间交叉,也可以是自然科学与人 ...上海微系统与信息技术研究所 上海微系统与信息技术研究所 免费考研网 2018-05-05中国科学院无线传感网与通信重点实验室2017年度开放课题征集通知_上海微系统与信息技术研究所
中国科学院无线传感网与通信重点实验室(简称“实验室”)依托于中国科学院上海微系统与信息技术研究所。实验室面向国家重大战略和应用需求,致力于开展无线传感网络和宽带无线移动通信的基础前沿、应用开发、系统集成和测试评估技术研究。根据研究方向和目标,现诚挚向国内外相关领域的研究人员征集本实验室2017年度开 ...上海微系统与信息技术研究所 上海微系统与信息技术研究所 免费考研网 2018-05-05关于国家重点研发计划干细胞及转化研究等重点专项2017年度项目申报的通知_上海微系统与信息技术研究所
各研究室、课题组: 科技部发布了“关于发布国家重点研发计划干细胞及转化研究等重点专项2017年度项目申报指南的通知”,内容详情请参见链接: http://www.most.gov.cn/mostinfo/xinxifenlei/fgzc/gfxwj/gfxwj2016/201610/t20161 ...上海微系统与信息技术研究所 上海微系统与信息技术研究所 免费考研网 2018-05-05关于启动2016年度中国科学院国际科技合作奖申报工作的通知_上海微系统与信息技术研究所
院属各单位、院机关相关部门:为表彰和奖励在与我院开展国际科技合作中做出突出贡献的外籍科技与管理专家,有效发挥示范带头引领作用,扩大我院在国际科技界的影响,按照《中国科学院国际科技合作奖管理办法》的相关规定,现启动2016年度“国际科技合作奖”申报评审工作。现将有关事项通知如下:一、推荐标准及范围:1 ...上海微系统与信息技术研究所 上海微系统与信息技术研究所 免费考研网 2018-05-05