糖脂代谢是机体与细胞获取能量和物质来源的重要生物过程。胰岛素及其信号通路作为调控糖脂代谢最为重要的环节之一，该信号通路的失调可能引起糖脂代谢稳态失衡，进而引发糖尿病、脂肪肝、心血管疾病以及多种癌症等。肝癌是临床上常见的恶性肿瘤之一，其发生率和死亡率在世界范围内分别高居所有癌症的第六位和第四位。我国肝癌发病人数约占全球新发病率的一半以上，死亡率仅次于肺癌和胃癌。既往研究发现在多种肿瘤发生发展过程中，胰岛素信号通路与脂肪酸合成均显著上调。更为有趣的是本实验室前期研究发现在肝癌中ALDOB下调，其表达水平与肝癌病人预后密切相关。因此，研究胰岛素信号通路对糖脂代谢的调控机制及其在肝癌发病过程中的重要性不言而喻。
ALDOB是果糖1,6-二磷酸醛缩酶家族的成员，主要在小肠、肝脏、肾脏中表达，催化果糖1,6二磷酸（Fructose-1,6-bisphosphate, F1,6P）裂解生成3-磷酸甘油醛（Glyceraldehyde-3-phosphate, G3P）和二羟丙酮磷酸（Dihydroxyacetone phosphate, DHAP）。研究组前期研究发现ALDOB通过与磷酸戊糖途径中限速酶葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（Glucose-6-phosphate dehydrogenase, G6PD）结合并抑制其酶活，在调控肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）代谢重构中发挥重要作用（Li et al, Nature Cancer, 2020）。另外一项研究发现ALDOB与AKT（Protein Kinase B）相互作用，通过调节底物AKT与其蛋白激酶和磷酸酶的相互作用，参与调控AKT磷酸化和去磷酸化的平衡，从而在糖脂代谢中发挥重要作用（He et al, Plos Biology, 2020）。
在本研究中，研究人员利用通过蛋白组学及体内外免疫共沉淀实验发现 ALDOB与IR可直接结合，抑制IR自磷酸化，导致IR入核及磷酸化AKT水平减少，降低肝细胞脂肪酸从头合成。小鼠原位肝癌模型发现敲除ALDOB表达后，IR信号通路显著增加；非靶向脂质组学和靶向脂肪酸分析发现，肝脏脂质堆积大幅度增强，促进肝脏肿瘤的生长。此外，该研究还发现Arg46（精氨酸，Arginine, Arg）及Lys108（赖氨酸，Lysine, Lys）作为ALDOB与IR结合的关键位点，突变后显著消除了ALDOB对IR信号的抑制。同时，研究人员在临床肝癌病人组织样本中发现随着肿瘤组织中ALDOB表达的丢失，IR自磷酸化及下游磷酸化AKT和脂肪酸从头合成关键基因表达显著上调。
综上所述，该研究阐明了ALDOB调控胰岛素受体信号通路新的分子机制。ALDOB直接与IR结合并抑制其磷酸化，从而抑制IR入核及磷酸化AKT、肝脏脂肪酸从头合成与肿瘤生长；ALDOB缺失或者突变解除了IR/ALDOB相互作用，激活IR信号以促进脂肪酸合成和肝癌的发生发展。该研究发现了一个胰岛素信号通路的新反馈机制，不仅完美的连接糖脂代谢，还可能为肝癌及胰岛素信号通路失调相关的代谢性疾病提供潜在治疗策略。
中科院上海营养与健康研究所博士研究生刘桂君为该论文的第一作者，尹慧勇研究员、陶用珍副研究员为通讯作者。此课题得到了国家自然基金、科技部及中国科学院的资助。
图：ALDOB与IR相互作用调控肝脏脂肪酸合成的分子机制
原文链接：https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/hep.32064
