2020年7月22日，国际著名学术期刊Cell Death & Differentiation在线发表了中国科学院上海营养与健康研究所王莹、时玉舫课题组题为“Loss of p53 in mesenchymal stem cells promotes alteration of bone remodeling through negative regulation of osteoprotegerin”的最新研究成果。该研究首次揭示了p53通过调控osteoprotegerin（OPG）影响间充质干细胞成骨分化以及骨密度的新机制，提出了间充质干细胞参与肿瘤相关骨骼重塑的崭新调控方式。
　　间充质干细胞（mesenchymal stem cells, MSCs）是存在于多种组织内的成体干细胞。因其具有多向细胞分化潜能、组织微环境塑造以及免疫调节能力，在维持组织稳态、调控疾病进展过程中扮演了关键作用。作为重要的抑癌基因，p53参与调控细胞增殖、分化、代谢等多种生命过程从而深刻地影响了肿瘤的发生发展。然而近年来的研究发现，p53突变不仅会发生在肿瘤细胞中，在肿瘤相关间充质细胞中也普遍存在p53基因的改变。然而，p53基因影响MSCs细胞分化、微环境塑造的作用和机制尚不明确。
　　本课题研究人员利用p53基因缺陷小鼠、间充质干细胞p53条件性缺陷小鼠，发现p53缺失诱发了明显的骨密度增加现象；而体内、体外实验证明骨密度的增加与显著增强的MSCs成骨分化能力密切相关。进一步的研究发现，p53缺陷小鼠血浆OPG的水平明显升高，提示p53通过调控OPG的表达影响成骨分化和骨密度。利用p53敲低和激活实验，研究人员发现MSCs是OPG的主要来源之一， p53可以在转录水平抑制OPG的表达，而高水平的OPG亦可以抑制破骨细胞的分化。骨转移肿瘤常常诱发骨骼重塑，为研究p53缺失与肿瘤诱发骨骼重塑的关系，作者利用临床数据发现OPG^hip53^low的基因特征与前列腺癌患者不良预后相关，而前列腺癌骨转移小鼠模型中，雄激素可以下调p53的表达，并营造高骨密度微环境。本研究的亮点是发现p53可以通过OPG调控间充质干细胞成骨分化继而引发骨密度改变；而在前列腺癌骨转移中模型中，雄激素对MSCs中p53的下调和OPG的上升是导致肿瘤相关骨密度增加的原因之一。
　　中国科学院上海营养与健康研究所Tania Velletri、黄寅和王瑜为共同第一作者。王莹研究员、时玉舫研究员和罗马第二大学Gerry Melino教授为共同通讯作者。这项工作得到了秦骏研究员的大力支持。该课题得到了科技部、国家自然科学基金委、中国科学院以及国家自然科学基金委中意国际合作等项目的资助。感谢上海营养与健康研究所公共技术平台以及动物平台的支持。（科技处）

图注：p53通过调控OPG影响间充质干细胞成骨分化以及肿瘤相关骨骼重塑示意图
　　文章链接：https://www.nature.com/articles/s41418-020-0590-4

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