前列腺癌是男性发病率最高的肿瘤，其中转移性前列腺癌病人的预后极差，因此寻找促进前列腺癌转移的分子机制具有重要的临床意义。组蛋白甲基转移酶SETD2作为哺乳动物中主要的H3K36三甲基转移酶，被发现在肾癌、胶质瘤、结直肠癌、前列腺癌等多种肿瘤中存在突变，但SETD2的病理功能却很不明确。此外，SETD2介导的H3K36me3水平与EZH2催化的H3K27me3水平在细胞内呈现互斥现象。但在肿瘤细胞内H3K36me3及H3K27me3的互斥修饰如何实现有待进一步探究。SETD2与EZH2之间是否存在主动调控，其潜在的病理学意义更有待进一步阐明。
研究人员利用小鼠模型及病人数据分析，揭示SETD2的缺失显著促进前列腺癌的远端转移。阐明SETD2通过对EZH2 K735位点甲基化修饰促进EZH2降解，防止细胞转化为高H3K27me3染色质状态，进而抑制转移性前列腺癌的形成的分子机制。EZH2缺失或K735R点突变小鼠模型表明SETD2缺失促进前列腺癌进展主要依赖于其对于EZH2甲基化修饰的调控。有趣的是，SETD2在肿瘤中存在R1523H热点突变位点。该位点突变后可以抑制SETD2与EZH2相互作用进而缺失EZH2的K735位点甲基化修饰。因此，该突变以不改变H3K36me3修饰的方式促进肿瘤进展。此外，本研究还发现AMPK-FOXO3信号通路可以感受胞外能量变化调控SETD2的表达水平。二甲双胍激活AMPK-FOXO3-SETD2信号轴可以抑制EZH2高表达前列腺癌的进展。
综上所述，该研究揭示了SETD2可以响应细胞外能量变化，通过非组蛋白甲基化修饰影响EZH2表达，调节肿瘤细胞内组蛋白修饰状态，进而影响了前列腺癌的转移。
中国科学院上海营养与健康研究所博士生袁怀瑞、韩颖和汪学阁为该论文的共同第一作者，秦骏研究员、陆军军医大学大坪医院江军主任医师、南京医科大学王晓明教授为论文的共同通讯作者。这项工作得到了中科院药物所谭敏佳研究员、上海交通大学张健教授，李力教授的大力帮助。该研究还得到了科技部、国家自然科学基金委及中国科学院等项目的资助，同时也得到了中国科学院上海营养与健康研究所公共技术平台和动物平台的支持。（科技处）
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.05.022
SETD2调控前列腺癌转移的分子机制示意图
