4月30日，国际学术期刊Nature Communications在线发表了中国科学院上海营养与健康研究院（暂名）孙宇研究组的研究论文“The senescence-associated secretory phenotype is potentiated by feedforward regulatory mechanisms involving Zscan4 and TAK1”。该研究揭示临床治疗过程中肿瘤患者局部微环境内的基质细胞因药物脱靶效应造成的DNA损伤而被动进入衰老状态的过程中，锌指蛋白Zscan4和胞质激酶TAK1在介导衰老相关分泌表型(senescence-associated secretory phenotype, SASP)发生发展过程中的关键作用；针对TAK1激酶活性进行特异性靶向，可以通过显著抑制SASP广谱表达、阻滞微小残留病灶(minimal residue disease, MRD)在受损微环境中得以喘息并在疗后阶段造成疾病复发和转移这一新型治疗理念和实践途径，最终在现实中提高抗癌治疗的总体效果。
在这项最新的工作中，博士研究生张博逸等人在孙宇研究员的指导下发现相比于非基因毒药物如长春碱、紫杉烷类，直接或间解导致DNA损伤的氮芥、核苷类似物、各种烷化剂、铂类化合物等，可以在造成细胞衰老的同时，高频激发细胞的SASP表型。其中，细胞为响应外界因素所造成的DNA损伤，会在短期内激活细胞核与细胞质中一系列信号通路，后者又可以在一组特定因子的作用下逐渐从急性胁迫阶段过渡至慢性炎症状态，后者集中表现为伴随肿瘤患者在抗癌治疗结束之后很长时间、甚至此后终生的体内SASP。而SASP这一细胞非自主性表型的存在，同人体在生命晚期出现的一系列病理状况如阿尔茨海默病，动脉粥样硬化，骨质疏松和多种类型癌症的发生发展，有着千丝万缕的关联。
研究人员利用细胞培养和全基因组表达谱（whole genome expression analysis）分析技术，鉴定到了体外条件下的人源基质细胞在多种化疗药物和电离辐射的作用下，出现比较典型的衰老特征和广谱的外秘蛋白胞内合成、胞外释放（经典SASP特征）。然而，比多种SASP特征性因子表达幅度更高的，则是一种名为Zscan4的胞内蛋白。研究人员随后发现，基质细胞在DNA损伤条件出现高度表达的Zscan4，对于ASAP (acute stress associated phenotype，急性胁迫相关表型)向SASP的过渡起到关键作用，而在急性阶段发生活化的TAK1则是介导这一过程的桥梁。发生磷酸化的TAK1可以在胞质中激活MAPK家族成员p38，后者通过 PI3K/Akt/mTOR信号通路，随即形成近年刚被报道的IL-1α/NF-kB这一positive feedback loop，和该研究最新发现的IL-1α/TAK1这一前馈环通路。因此，从急性阶段的ASAP到慢性时期的SASP，有多个关键信号分子及其涉及的通路参与到最终表型上凸显出来的SASP随时间级联性放大的炎性反应中。
此外，TAK1这一激酶在准确控制SASP发生发展方面具有良好的药物靶向价值。以基质细胞和癌细胞共同移植到体内形成的移植瘤为模型，研究人员发现相比于主要靶向癌细胞的化疗自身，由化疗药物和SASP抑制剂构成的组合式疗法，可以在一定时间内更加有效地引起肿瘤消退。相比于p38抑制剂SB203580和mTOR抑制剂RAD001，TAK1抑制剂5Z-7提供的治疗效果实际上更佳，并且可以显著延长荷瘤小鼠的有效生存期。
该研究得到来自美国MD Anderson Cancer Center 的Paul Chiao教授、英国Imperial College London的Eric Lam教授，苏州大学医学部秦樾教授等人的大力协助。相关研究获得中国国家基金委、科技部、中组部、上海营养与健康研究院（暂名）公共技术平台以及动物平台等部门的经费和技术支持。（科技发展处）
论文连接：https://www.nature.com/articles/s41467-018-04010-4


图： 临床中药物导致的DNA损伤胁迫背景下Zscan4和TAK1介导急性ASAP向慢性SASP发展的信号网络和关键节点示意图