癌细胞转移是乳腺癌威胁病人生命的主要原因。乳腺癌转移多发于骨、肺、肝和脑，但转移同时具有器官特异性，即不同癌细胞对不同转移靶器官的倾向性不同。目前对转移器官特异性的机制尚不清楚，阻碍了对转移的准确预测及针对性治疗。
博士研究生壮雪倩在胡国宏研究员的指导下，发现肿瘤分泌的WNT信号抑制蛋白DKK1调控了癌细胞转移时对靶器官的选择性。DKK1高分泌的肿瘤倾向转移到骨，而低分泌的肿瘤倾向转移到肺。他们通过与山东大学团队合作发现乳腺癌病人血清中DKK1蛋白水平可预测乳腺癌骨转移和肺转移的风险。进一步的功能研究表明，DKK1在肺和骨转移微环境中通过靶向不同细胞的不同信号通路从而发挥相反的转移调控作用。在肺中DKK1抑制非经典WNT通路，减少巨噬细胞和中性粒细胞的招募并同时抑制癌细胞分泌生长因子TGFβ的水平，从而抑制肺转移。而在骨中DKK1通过抑制成骨细胞的经典WNT信号，从而促进骨转移形成。对肿瘤施用经典WNT信号通路抑制剂后，肺转移并未显著下降而骨转移情况恶化。相反的，联合使用JNK和TGFβR抑制剂能够同时抑制肺转移和骨转移。
综上，这项研究发现了一类在乳腺癌向不同靶器官转移过程中具有相反功能的基因，充分说明了微环境对癌细胞转移的重要调控作用，揭示了靶向经典WNT信号通路治疗肿瘤在临床应用中可能的副作用，并为乳腺癌晚期病人的多发转移提供了新的治疗策略。
此课题研究得到了国家自然科学基金委、中国科学院、科技部和上海市科委的资助。（科技处）
