小檗碱从中药黄连里提取所得，无论是从临床脂肪肝患者的角度分析，还是在生理及分子的基础研究层面，多项结果已表明小檗碱具有减轻肝细胞脂质沉积的作用。但其改善肝脂沉积这一现象背后的潜在机制，仍有很多未知值得探索。自噬是细胞通过溶酶体降解细胞内容物的过程。通过自噬途径降解脂滴的过程也特异性地称作脂质自噬。SIRT1对肝脏脂质代谢平衡的维持至关重要，它可以通过诱导FGF21减轻肝脏脂质变和增强机体能耗水平。SIRT1是否参与小檗碱改善肝脂代谢紊乱的过程，其重要性及具体分子机制仍未有文献报道。
李于课题组与复旦大学中山医院高鑫课题组通力合作，其博士生孙艺璇等人通过深入的体内和体外研究发现，小檗碱可有效增强肝细胞中的自噬水平，明显改善高脂高蔗糖饮食（high-fat high-sucrose diet, HFHS）诱导下肝脏脂质变程度。进一步的研究发现，小檗碱诱导肝细胞自噬的作用一定程度上介导了该药物抑制肝脂沉积作用的发挥。而在SIRT1肝脏特异性敲除（SIRT1 liver specific knockout, SIRT1 LKO）小鼠模型中小檗碱缓解高脂诱导的肝脏脂质蓄积作用和诱导自噬的作用均被阻断，从而证明了SIRT1在小檗碱增强自噬和抑制肝脂蓄积作用中的重要性。接下来的研究还发现，小檗碱可以提高SIRT1去乙酰化酶的活性，从而促进自噬相关蛋白5（autophagy related protein 5，Atg5）发生去乙酰化改变。除此之外，该研究表明小檗碱还可促进肝脏生成和分泌FGF21，增加机体能量消耗水平，SIRT1同样也在一定程度上参与介导了小檗碱的这一作用，阐明了SIRT1在小檗碱改善机体代谢水平中的重要地位。鉴于FGF21具有调节白色脂肪棕色化的作用，小檗碱在促进肝脏生成和分泌FGF21的同时，脂肪组织中与棕色化和产热相关基因UCP1，PRDM16，DIO2的表达水平也发生明显上调，表明小檗碱可能通过激活FGF21信号通路来增加脂肪组织产热，增加机体能耗，达到体重减轻的效果。
综上所述，该研究指出（1）小檗碱可以通过增加自噬水平来抑制小鼠肝细胞脂质变；（2）小檗碱诱导自噬的作用一定程度上依赖于SIRT1；（3）小檗碱通过SIRT1刺激肝细胞FGF21的表达；（4）SIRT1是小檗碱改善肝脂代谢紊乱过程中的关键要素。小檗碱具有阻断高热卡饮食所引起的肝脏脂质变和肥胖的作用，该研究为此药物改善代谢紊乱的作用提供了新的理论依据。
该研究合作单位包括复旦大学中山医院、温州医科大学、美国路易斯维尔大学等国内外研究机构。该课题得到国家自然科学基金、中国科学院和科技部的支持。(科技处）
研究论文链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29065221
SIRT1介导小檗碱改善饮食诱导胰岛素抵抗模型小鼠肥胖和肝脏脂质变的作用机制示意图
小檗碱通过肝脏SIRT1发挥其增强自噬的作用，进而下调肝细胞中脂质沉积水平，改善脂肪肝。小檗碱-SIRT1-FGF21作用轴的激活或许可以成为通过促进脂肪组织棕色化和增强能耗来治疗肥胖的新途径。
