11月4日, 国际学术期刊Journal of Virology 在线发表了中科院上海巴斯德研究所肿瘤病毒研究组的研究论文“Genome-wide mapping of the binding sites and structural analysis of KSHV vIRF2reveal it is a DNA-binding transcription factor”(卡波氏肉瘤相关疱疹病毒编码的vIRF2作为转录因子在基因组上DNA结合位点的检测和vIRF2蛋白质结合的解析)。
卡波氏肉瘤病毒(Kaposi’s sarcoma associated herpesvirus, KSHV)又称人类疱疹病毒8型,可以引发卡波氏肉瘤、原发外渗淋巴瘤以及多中心卡斯特曼疾病。KSHV参与编码与四个人类干扰素调节因子同源的蛋白vIRFs。vIRFs在KSHV的生命周期以及肿瘤的形成过程中起到重要的作用。因此,进一步了解KSHV vIRFs的功能性可以为肿瘤病毒的致瘤机理研究提供新的线索。
vIRF2在KSHV的生命周期中主要对干扰素信号通路进行抑制,从而帮助病毒更好地建立持续感染。例如,vIRF2可作为负调控因子,抑制IRF-1的表达,从而对干扰素β(INFβ)的信号通路进行抑制。此外,vIRF2也可以通过与ISGF3复合体中蛋白相互作用,抑制下游ISG基因的表达,从而抑制干扰素信号通路。前期研究表明,KSHV的vIRF2对基因表达的调控主要通过蛋白-蛋白相互作用完成,但尚不清楚vIRF2是否可以作为转录因子对宿主基因进行调控。
上海巴斯德所肿瘤病毒研究组研究生胡海岱、董家珍在蓝柯研究员的指导下,与中科院高能物理研究所董宇辉研究组合作,通过CHIP-seq手段对vIRF2在人类基因组上DNA结合位点进行检测并预测了vIRF2潜在靶基因的启动子结合位点;通过凝胶迁移实验(EMSA)和q-PCR实验,证实了vIRF2作为转录因子可以对宿主PIK3C3等基因进行调控。为了深入研究vIRF2与DNA的结合能力,研究人员通过蛋白质结构解析,确认了vIRF2的DNA结合区域(vIRF2DBD)蛋白构象,并发现vIRF2DBD蛋白α3区域的82位和85位的精氨酸对于vIRF2的DNA结合能力是必要的;对这两个位点的氨基酸进行突变后,发现了突变后的基因会影响vIRF2作为转录因子对宿主基因的调控能力。该研究首次证实了KSHV编码的vIRF2具有DNA结合能力并能作为转录因子对宿主基因进行调控,对KSHV的感染与致瘤研究具有一定的功能性意义。
该研究得到了国家自然科学基金重点项目及国家973计划等项目的经费支持。(巴斯德所)
文章链接
vIRF2的结构特点
(A)vIRF2和vIRF1以及人类IRFs二级结构比对
(B)vIRF2DBD蛋白质构象全景图
(C)vIRF2DBD分子表
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