基于合成生物学技术，利用酵母底盘细胞异源合成高附加值药物分子（如聚酮、萜类、黄酮、生物碱等）已成为全球研究热点并展现出了巨大的应用潜力。但酵母细胞中药物合成前体乙酰辅酶A的分区分布及含量不足常使目标产物合成能力受限。该研究发现了甲基营养型毕赤酵母（Komagataella phaffii）具有强力的乙醇同化能力，这与常规酵母易通过葡萄糖效应生产积累乙醇极为不同。而乙醇在细胞质中经三步代谢直接产生乙酰辅酶A，将利于其衍生药物分子的合成。基于此，作者设计了乙醇诱导型（ESAD）及组成型（CSAD）转录调控信号放大器件，使乙醇诱导表达能力提升近20倍，并实现了葡萄糖阻遏/乙醇诱导的理想调控模式。研究人员将此器件用于合成降血脂药物辛伐他汀中间体莫纳克林J，以ESAD驱动上游合成途径，CSAD驱动下游合成途径，并偶联莫纳克林J竞争途径的阻断调控，最终实现酵母菌群反应器发酵生产莫纳克林J高达3.2g/L，且无副产物累积，具备工业应用前景。
辛伐他汀全球年销售额近30亿美元，其工业半合成中间体莫纳克林J主要通过土曲霉发酵生产洛伐他汀，再经高温、强碱水解而得。该研究为莫纳克林J的工业生产提供了新模式，有望降低生产及环保成本。
该研究深度开发了毕赤酵母底盘用于乙酰辅酶A衍生药物分子的生物合成，实现了乙醇作为碳源底物、合成前体、诱导剂的“三位一体”调控功能，对于丰富合成生物学底盘细胞及药物生物合成有重要意义。该研究所开发的相关底盘及设计策略也可用于其他医药、化工产品的合成。
该论文第一作者为刘一奇，通讯作者为蔡孟浩。该研究工作得到了阿华生物工程研究所张元兴教授团队的大力支持，并得到国家自然科学基金、上海市青年科技启明星计划、上海市科技创新行动计划基础研究领域项目合成生物学专项、国家“111”计划、中央高校基本科研业务费、生物反应器工程国家重点实验室面上基金的资助。
文章信息：
Engineered ethanol-driven biosynthetic system for improving production of acetyl-CoA derived drugs in Crabtree-negative yeast. Metabolic Engineering, DOI:10.1016/j.ymben. 2019.05.001。
发布日期：2019年05月13日14时14分
