急性白血病(AML)是儿童期发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。我国AML的发病率大约每年为3/10万~4/10万,并呈现逐年递增趋势。目前对于AML的治疗虽取得了一定进展,但也面临着严峻挑战。例如,化疗药物可部分缓解AML的疾病进程,但往往产生广泛的耐药性。此外,长期化疗往往伴随着严重的毒副作用,给病人带来极大的痛苦。因此,亟需开发新型治疗策略来提高AML病人的临床治疗效果。
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精确靶向AML细胞早期分化障碍是AML治疗药物开发的一个重要策略。近年来,黄瑾课题组致力于探索新型AML分化调控蛋白,并开展靶向创新药物开发工作。在本研究中,课题组通过大规模的生物信息学分析,发现二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)与AML病人的疾病进程和不良预后密切相关。基因编辑工具CRISPR/Cas9介导的DHODH基因敲除可显著抑制AML细胞生长,诱导AML细胞分化并发生凋亡。课题组进一步药物筛选发现天然小分子补骨脂乙素(IBC)能有效抑制DHODH活性,通过结合蛋白热稳定性测定、核磁共振和等温滴定量热法等多种实验方法,证实IBC可直接结合于DHODH,并通过抑制DHODH诱导AML细胞分化。口服IBC可有效抑制AML的肿瘤生长,并能在体内外有效增强AML对化疗药物阿霉素的敏感性。该研究成果不但证实了DHODH是AML分化的重要调控蛋白,从而为AML分化治疗提供了全新靶标,同时也为AML治疗药物开发提供了新的候选药物分子。
该工作主要由我校博士研究生吴荡、硕士研究生王万艳在黄瑾的指导下完成,并得到了上海药物所许叶春研究员、张乃霞研究员、哈佛医学院程飞雄博士和华东师范大学卢伟强博士的大力协助。
原文链接:http://www.haematologica.org/content/early/2018/06/04/haematol.2018.188185
发布日期:2018年06月12日16时34分