1. 东北大学 中荷生物医学与信息工程学院, 辽宁 沈阳 110169;
2. 贵州医科大学附属医院 影像科, 贵州 贵阳 550004
收稿日期：2017-05-08
基金项目：国家自然科学基金资助项目(81671773)；贵州省普通高等学校工程研究中心资助项目(黔教合KY字[2016]012)。
作者简介：齐守良(1978-)，男，山东兖州人，东北大学副教授。
摘要：提出了一种联合体素和白质图谱的磁共振扩散张量成像(DTI)方法, 明确了多发性硬化症(MS)患者脑白质中受损区域的位置和严重程度.通过计算受检者脑白质区域内各体素中水分子扩散的各向异性指数(FA)和平均扩散率(MD), 找出MS患者组和健康对照组(HC)之间FA和MD存在显著性差异的体素及分布情况.结果表明, 与HC组相比, MS组FA值在胼胝体体部、压部和双侧放射冠上部等11个脑区有显著性降低; MD值在胼胝体体部、压部和右侧内囊后肢等22个脑区有显著性升高, 为临床MS诊断和治疗提供了更有效的参考价值.
关键词：多发性硬化症基于体素分析扩散张量成像白质图谱磁共振成像
Quantitative Analysis of Diffusion Tensor Imaging of Subjects with Multiple Sclerosis
QI Shou-liang1, LI Meng1, GAO Qing-jun1, YU Hui2
1. School of Sino-Dutch Biomedical and Information Engineering, Northeastern University, Shenyang 110169, China;
2. Department of Radiology, the Affiliated Hospital of Guizhou Medical University, Guiyang 550004, China
Corresponding author: YU Hui, E-mail: 331693861@qq.com
Abstract: A novel analysis method of magnetic resonance diffusion tensor imaging (DTI) was proposed, which combined the voxel-based analysis (VBA) with the white matter parcellation mapping (WMPM). Using this method, the locations and severities of white matter lesions of multiple sclerosis (MS) patients have been clarified. The voxels with significant difference of the fractional anisotropy (FA) and the mean diffusivity (MD) between MS patients and healthy controls (HC) are identified by VBA, and the distributions of these voxels in different white matter parcellations can be determined. It is shown that FA in MS group is significantly lower in 11 parcellations, mainly located at body and splenium of corpus callosum and both sides of corona radiate top. On the contrary, the higher MD is found in 22 parcellations including body and splenium of corpus callosum and posterior limb of right internal capsule. Therefore, the quantitative analysis of DTI through the proposed method provides effective references for the diagnosis and treatment of MS patients.
Key words: multiple sclerosisvoxel-based analysisdiffusion tensor imagingwhite matter parcellation mappingmagnetic resonance imaging
多发性硬化症(multiple sclerosis, MS)是一种常见的慢性中枢神经系统自身免疫性神经系统疾病.青壮年发病居多, 尤其是女性, 尚未发现病因, 多认为是受环境与易感个体遗传共同影响的中枢性慢性脱髓鞘疾病[1-2].MS攻击中枢神经系统中的有髓轴突, 不同程度地破坏髓磷脂和轴突, 其病理改变为局灶性或散在的髓鞘缺失, 同时伴有淋巴细胞等炎症细胞的浸润和反应性少突胶质细胞增生[3-4].MS的临床表现多样, 很多时候, 磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)检查结果与临床症状无关, 无法通过临床症状确定病变.因此, MRI的使用对于高危患者早期诊断是显著适用的.MS发生早期轴突出现损伤, 白质和灰质均受影响.研究发现高危患者接受早期治疗有助于延缓病情和进一步恶化, 晚期开始治疗的患者在疾病进程中则不能得到相同的治疗效果[5], 因此, 找到一种能及时诊断MS病症特点的方法为临床诊断治疗提供参考是非常必要的.
由于对比机制广泛多样, MRI已经成为中枢神经系统(central nervous system, CNS)疾病诊断中功能最强大、最灵活的成像工具之一.水扩散信号衰减是衡量对比机制的重要指标, 扩散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)可通过描述水分子在三维空间中的扩散特性来反映微观组织结构的变化.因此, DTI可用于表征疾病和衰老对微观结构的影响, 特别是对脑白质纤维束病变的表征具有显著优势.
目前使用DTI对MS的临床研究已取得诸多成果.其中Senda等运用了基于体素的分析方法(voxel-based analysis, VBA)和基于体素的形态学方法对MS进行了研究, 发现平均扩散率(mean diffusivity, MD)的变化能敏感地探测到MS等神经炎性疾病的病灶[6].另外, DTI数据的分析方法主要还有基于纤维束的分析方法[7]和基于感兴趣区域的方法[8].其中基于感兴趣区域法一般需要人工勾画, 人工成本高、可重复操作差; 感兴趣区域的选取主要依赖现有假说, 但是疾病受损区域的程度和空间位置是未知的.基于纤维束分析方法的局限性在于纤维追踪时难以解决纤维交叉问题[9].VBA方法即对空间归一化数据集的每个体素进行统计测试(例如患者和对照之间的比较).VBA是完全自动化的, 操作过程简单, 不受主观影响且不需要先验信息[10], 对脑损伤[11]等研究具有独特优势.
但是, VBA方法也存在局限性, 即目前临床对于脑白质损伤的程度和位置区域主要依靠解剖学知识进行观察, 不能对差异区域体素进行定量化的统计和精确的定位分析[9-17].针对这一瓶颈, 本文提出了一种联合体素和白质图谱的DTI图像定量化分析方法, 即将包含50个区域的白质图谱(white matter parcellation mapping, WMPM)与VBA结果配准后取两者交集, 精确找出各白质分区中差异体素的数量及占该分区百分比, 从而确定MS患者脑白质受损脑区和受损程度.
1 材料与方法1.1 图像数据采集研究数据采自于贵州医科大学附属医院, 其中22名健康对照者(HC)均无神经及精神病史, 30名MS患者均已确诊为多发性硬化症患者.所有被试均已经知晓本研究的所有内容, 该研究经贵州医科大学伦理委员会批准通过.所有的图像数据均由贵州医科大学附属医院1台场强为3.0 T的飞利浦核磁设备获得.T1加权图像使用的是T1W_3D_TFE_ref序列; 回波时间tE为5.95 ms; 重复时间tR为12 ms; 翻转角FA等于8°; 层厚1.2 mm.DTI图像使用的是DTI_high_iso SENSE序列; 回波时间tE为70 ms; 重复时间tR为5 s; 翻转角FA等于90°; 层厚3 mm; 扩散敏感因子b值为800 s/mm; 33个梯度方向.
1.2 方法本文提出了一种联合体素和白质图谱的DTI图像定量化分析方法(见图 1), 主要包括3个步骤.首先, 使用Mricron软件将采集的DICOM数据转化成可分析的4D Nifti图像.图像经过头动涡流矫正(eddy current correction)和非脑组织去除操作(BET)后, 对每个体素计算扩散张量, 得到两个指标:部分各向异性(fractional anisotropy, FA)和平均扩散率.由于MS的病理改变即髓鞘缺失导致水分子运动的结构屏障发生了改变, DTI检测到微观结构的变化主要用这2个参数进行衡量:FA主要反映水分子在脑白质纤维束方向上扩散的比率, 间接地反映纤维结构的完整性和组织排列情况; MD主要反映水分子在各个扩散方向上的平均扩散幅度, 能反映组织结构的完整性和纤维束大小[18].很多研究表明, FA值对疾病预测和训练指导有帮助[19-22].计算公式分别为
图 1(Fig. 1)
 | 图 1 联合体素和白质图谱的DTI图像定量化分析步骤和流程Fig.1 Procedure of the quantitative analysis method of DTI which combines voxel-based analysis and white matter parcellation mapping(WMPM) |
 |
其次, 进行配准和平滑.
最后, 利用本研究制作的白质模板实现VBA分析.在进行双样本t检验时, 设置P < 0.001, cluster>20具有统计学意义, 得到MS患者组和正常对照组参数FA和MD的差异结果.本研究引入1个白质图谱[23], 其包含50个白质区域.将WMPM与VBA结果配准后, 取两者交集, 即可精确找出各分区中差异体素的数量及占该分区百分比.在某个脑区内, 进行双样本t检验(设置P < 0.001)时, 若由FA或MD值存在显著性差异的体素所组成的团簇的体素个数大于20, 则认为FA或MD值在该脑区的FA值出现明显改变.
整个过程中, 使用了PANDA平台上的FSL和Matlab平台上的spm 8, xjview_BN软件执行操作.
2 结果与讨论2.1 FA差异结果及分析相对于HC组, MS患者11个脑区表现出明显偏低的FA值(见图 2), 具有统计学意义区域主要分布在胼胝体体部和压部、内囊、放射冠等区域(见表 1).其中, 放射冠前部双侧和外囊双侧差异基本对称, 放射冠上部双侧差异不对称, 右侧差异较左侧更为显著, 内囊前肢和上纵束两侧差异也表现出明显的不对称.
图 2(Fig. 2)
 | 图 2 多发性硬化患者组FA值明显变小的脑白质区域(与正常组对比)(P < 0.001, FDR < 0.001)Fig.2 Brain white matter regions with the significantly decreased FA in MS group compared with HC group(P < 0.001, FDR < 0.001) |
表 1(Table 1)
 表 1 不同脑区中多发性硬化组FA值减小的体素数目及百分比(与正常组比较)Table 1 Number and percentage of voxels with decreased FA in different brain white matter regions in MS group compared with HC group
| 表 1 不同脑区中多发性硬化组FA值减小的体素数目及百分比(与正常组比较) Table 1 Number and percentage of voxels with decreased FA in different brain white matter regions in MS group compared with HC group |
与HC组相比, MS患者胼胝体中水分子的扩散特性出现了明显改变, 即FA值明显降低.在体部和压部中, FA值明显降低的体素的比率分别达到11.99%和9.66%(表 1), 这一结果与Ge等[24] 研究结果基本一致.胼胝体膝部没有出现FA值的明显降低, 可能与该部位较高的髓鞘化程度和较小的纤维直径(< 2 μm)有关.而在胼胝体体部, 纤维间隙和纤维直径较大[25] , 因此可推测胼胝体膝部产生的细微病变不足以引起FA值的变化.于春水等[26]也发现, MS患者组胼胝体的FA值明显降低, 但没有划分部位.另外, 也有学者报道皮质脊髓束和胼胝体的FA值在MS患者中变化较大[27].
2.2 MD差异结果及分析与HC组相比, MS患者的一些脑白质区域MD值明显偏高(图 3), 具有统计学意义的区域主要包括胼胝体体部和压部、穹窿、内囊、放射冠、额枕束等区域(表 2).但FA值升高和MD值降低的区域不是完全对应的.
图 3(Fig. 3)
 | 图 3 多发性硬化患者组MD值明显变大的脑白质区域(与正常组对比)(P < 0.001, FDR < 0.001)Fig.3 Brain white matter regions with the significantly increased MD in MS group compared with HC group(P < 0.001, FDR < 0.001) |
表 2(Table 2)
表 2 不同脑区中多发性硬化组MD值增大的体素数目及百分比(与正常组比较)Table 2 Number and percentage of voxels with increased MD in different brain white matter regions in MS group compared with HC group
| 表 2 不同脑区中多发性硬化组MD值增大的体素数目及百分比(与正常组比较) Table 2 Number and percentage of voxels with increased MD in different brain white matter regions in MS group compared with HC group |
MD值在胼胝体体部、压部和膝部都有升高, 相对于膝部来说, 体部和压部差异较大, 分别是23.86%和24.17%.已有研究表明, MS高发于额叶和顶叶, 它们是构成胼胝体的主要纤维束[28-29].据此推断, 胼胝体中MD改变的主要原因可能是轴索损伤和髓鞘脱失.
本文发现穹窿部位MD值升高了28.40%, 与周福庆等[29] 研究结果基本相同, 即MD值在穹窿束较HC组明显升高(P < 0.001).本文还发现右侧扣带部位MD值有明显变化, 不同于周福庆组的结果, 扣带束中各部分(双侧前、后扣带束)的MD值均与HC组没有明显改变, 推测原因是可能与该部位病灶分布较多有关.后丘脑部位的MD值明显升高, 结果与段云云等[30]基本一致.
综合对FA和MD两参数值变化的分析发现, 与正常人相比, MS患者脑白质表现为FA值降低和MD值升高.FA值降低表明白质神经纤维束的结构完整性和组织排列可能受到损伤; MD值升高则表明水分子在各方向上的平均扩散率升高, MD值与纤维束结构大小和完整性有关, 而与纤维束方向性无关.病理研究[31]发现细胞间隙扩大的主要原因是轴索或髓鞘的缺损, 因而造成水分子扩散增加, 表现为MD值升高[29].
本文发现还有其他部位的脑白质出现损伤.Bammer等[32]发现在内囊、额叶白质、半卵圆中心MD值的升高和FA值的降低更明显, 而Filippi等[33]则认为在侧脑室旁和额叶白质这种改变更明显.本研究发现内囊FA值和MD值均发生了明显改变(P < 0.001), 其中左侧内囊前肢和后肢、右侧内囊后肢、右下额枕束, 右侧上纵束MD值明显升高, FA值未有明显变化, 这可能与其紧密的结构排列有关.穹窿束是人脑边缘系统中的主要白质纤维束, 将海马结构连接到下丘脑, 被认为涉及情感、运动和情绪相关记忆功能.
本文较其他相关研究结论不同的是: MS患者组与正常对照组在整个脑白质差异区域最大的脑区是放射冠, 在放射冠的各个区域都有病灶分布, 其中右侧放射冠后部和右侧放射冠上部FA值和MD值变化特别明显; 左右两侧外囊的FA值和MD值也发生了显著的变化.不同结论的原因可能是研究采用的MS病例数据(存在多种MS亚型)、数据采集和分析方法不同, 其正确性尚需要其他更多数据和方法的验证.
2.3 脑白质模板和WMPM的应用及临床价值由于MS患者的病变部位是脑白质纤维束, 本研究引入白质模板可以更有效地对全脑白质进行量化分析, 白质模板是根据原始模板确定阈值后二值化得到, 该方法比全脑研究更具针对性.同时, 联合VBA和WMPM方法解决了在FSLview, Xjview等软件报告结果中DTI难以定量定位分析的难题.WMPM将脑白质划分成50个区域, 每个区域包含标签和体素数目, 与双样本t检验中得到的差异结果进行对比取交集即可得到差异部位所在脑区和占该区域体素数目, 为医生的临床诊断提供更有效的数据.
3 结论本文提出并实现了一种联合体素和白质图谱的DTI图像定量化分析方法, 并将其应用于MS患者脑白质受损研究.结果表明, 本方法不仅能够确定白质受损区域所在的脑区, 还可确定各脑区的受损程度.另外, 发现MS患者在多个白质脑区表现出FA值降低和MD值升高的特征, 但两者的区域不是完全对应的, 表明两者可能对应不同的扩散指标和白质损伤机理; MS患者白质损伤表现出一定的偏侧性, 右侧半脑受损更为严重, 可能与患者表现出的行动不便、肢体乏力、平衡失调、麻木、感觉异常等临床症状有关.本研究中的定量方法和发现可以为多发性硬化的临床诊断和治疗提供新的参考价值.
参考文献
| [1] | Calabresi P A. Diagnosis and management of multiple sclerosis[J].American Family Physician, 2004, 70: 1935–1944. |
| [2] | Goldenberg M M. Multiple sclerosis review[J].Pharmacy and Therapeutics, 2012, 37(3): 175–184. |
| [3] | Weinshenker B G. Epidemiology of multiple sclerosis[J].Neurologic Clinics, 1996, 14(2): 291–308.DOI:10.1016/S0733-8619(05)70257-7 |
| [4] | Sadovnick A D, Ebers G C. Epidemiology of multiple sclerosis:a critical overview[J].Canadian Journal of Neurological Sciences, 1993, 20(1): 17–29.DOI:10.1017/S0317167100047351 |
| [5] | Miller J R. The importance of early diagnosis of multiple sclerosis[J].Journal of Managed Care Pharmacy, 2004, 10(3): S4–S11. |
| [6] | Senda J, Watanabe H, Endo K, et al. Active brain changes after initiating fingolimod therapy in multiple sclerosis patients using individual voxel-based analyses for diffusion tensor imaging[J].Nagoya Journal of Medical Science, 2016, 78(4): 455–463. |
| [7] | Zhang X, Zhang F, Huang D, et al. Contribution of gray and white matter abnormalities to cognitive impairment in multiple sclerosis[J].International Journal of Molecular Sciences, 2016, 18(1): 46.DOI:10.3390/ijms18010046 |
| [8] | Temel S, Kekli?ko?lu H D, Vural G, et al. Diffusion tensor magnetic resonance imaging in patients with multiple sclerosis and its relationship with disability[J].The Neuroradiology Journal, 2013, 26(1): 3–17.DOI:10.1177/197140091302600101 |
| [9] | 李永欣, 刘哲星, 黄文华. 扩散张量成像数据分析方法概述[J].中国医学影像技术, 2015, 31(6): 953–956. ( Li Yong-xin, Liu Zhe-xing, Huang Wen-hua. Overview of diffusion tensor imaging data analysis[J].Chinese Medical Imaging Technology, 2015, 31(6): 953–956.) |
| [10] | Jones D K, Chitnis X A, Job D, et al.What happens when nine different groups analyze the same DT-MRI data set using voxel-based methods[C]//Proceedings of the 15th Annual Meeting of the International Society for Magnetic Resonance in Medicine.Berlin, 2007: 74. |
| [11] | Chu Z, Wilde E, Hunter J, et al. Voxel-based analysis of diffusion tensor imaging in mild traumatic brain injury in adolescents[J].American Journal of Neuroradiology, 2010, 31(2): 340–346.DOI:10.3174/ajnr.A1806 |
| [12] | Smith S M, Jenkinson M, Johansen-Berg H, et al. Tract-based spatial statistics:voxelwise analysis of multi-subject diffusion data[J].NeuroImage, 2006, 31(4): 1487–1505.DOI:10.1016/j.neuroimage.2006.02.024 |
| [13] | Astrakas L G, Argyropoulou M I. Shifting from region of interest (ROI) to voxel-based analysis in human brain mapping[J].Pediatric Radiology, 2010, 40(12): 1857–1867.DOI:10.1007/s00247-010-1677-8 |
| [14] | Jones D K, Symms M R, Cercignani M, et al. The effect of filter size on VBM analysis of DT-MRI data[J].NeuroImage, 2005, 26(2): 546–554.DOI:10.1016/j.neuroimage.2005.02.013 |
| [15] | Della N R, Ginestroni A, Tessa C, et al. Brain white matter tracts degeneration in friedreich ataxia:an in vivo MRI study using tract-based spatial statistics and voxel-based morphometry[J].NeuroImage, 2008, 40(1): 19–25.DOI:10.1016/j.neuroimage.2007.11.050 |
| [16] | Hiltunen J, Seppa M, Hari R. Evaluation of voxel-based group-level analysis of diffusion tensor images using simulated brain lesions[J].Neuroscience Research, 2011, 71(4): 377–386.DOI:10.1016/j.neures.2011.09.006 |
| [17] | Bach M, Laun F B, Leemans A, et al. Methodological considerations on tract-based spatial statistics (TBSS)[J].NeuroImage, 2014, 100: 358–369.DOI:10.1016/j.neuroimage.2014.06.021 |
| [18] | 聂婷婷, 沈智威, 耿宽, 等. Cuprizone诱导的C57BL/6小鼠脱髓鞘模型的T2WI及DTI研究[J].磁共振成像, 2014, 5(6): 467–472. ( Nie Ting-ting, Shen Zhi-wei, Geng Kuan, et al. Study on T2WI and DTI of C57BL/6 mouse demyelination model induced by Cuprizone[J].Magnetic Resonance Imaging, 2014, 5(6): 467–472.DOI:10.3969/j.issn.1674-8034.2014.06.18) |
| [19] | Han Z, Ma Y, Gong G, et al. White matter structural connectivity underlying semantic processing:evidence from brain damaged patients[J].Brain, 2013, 136(10): 2952–2965.DOI:10.1093/brain/awt205 |
| [20] | Tseng B Y, Gundapuneedi T, Khan M A, et al. White matter integrity in physically fit older adults[J].NeuroImage, 2013, 82: 510–516.DOI:10.1016/j.neuroimage.2013.06.011 |
| [21] | Zatorre R J, Fields R D, Johansen-Berg H. Plasticity in gray and white:neuroimaging changes in brain structure during learning[J].Nature Neuroscience, 2012, 15(4): 528–536.DOI:10.1038/nn.3045 |
| [22] | Johansen-Berg H. Behavioural relevance of variation in white matter microstructure[J].Current Opinion in Neurology, 2010, 23(4): 351–358. |
| [23] | Mori S, Oishi K, Jiang H, et al. Stereotaxic white matter atlas based on diffusion tensor imaging in an ICBM template[J].NeuroImage, 2008, 40(2): 570–582.DOI:10.1016/j.neuroimage.2007.12.035 |
| [24] | Ge Y, Law M, Johnson G, et al. Preferential occult injury of corpus callosum in multiple sclerosis measured by diffusion tensor imaging[J].Journal of Magnetic Resonance Imaging, 2004, 20(1): 1–7.DOI:10.1002/(ISSN)1522-2586 |
| [25] | Aboitiz F, Scheibel A B, Fisher R S, et al. Fiber compositon of the human corpus callosum[J].Brain Research, 1992, 598(1/2): 143–153. |
| [26] | 于春水, 李坤城, 秦文, 等. 多发性硬化患者胼胝体的弥散张量纤维束成像定量研究[J].中国医学影像技术, 2005, 21(6): 846–849. ( Yu Chun-shui, Li Kun-cheng, Qin Wen, et al. Quantitative study of diffusion tensor fibers imaging in the corpus callosum of patients with multiple sclerosis[J].Chinese Medical Imaging Technology, 2005, 21(6): 846–849.DOI:10.3321/j.issn:1003-3289.2005.06.008) |
| [27] | Sbardella E, Tona F, Petsas N, et al. DTI measurements in multiple sclerosis:evaluation of brain damage and clinical implications[J].Multiple Sclerosis International, 2013(2013): 671730. |
| [28] | 李郁欣, 耿道颖, 姜兴岳, 等. 多发性硬化的正常表现脑白质的DTI定量[J].中国医学计算机成像杂志, 2007, 13: 148–152. ( Li Yu-xin, Geng Dao-ying, Jiang Xing-yue, et al. DTI quantification of normal expression of multiple sclerosis[J].Chinese Medical Computer Imaging Journal, 2007, 13: 148–152.DOI:10.3969/j.issn.1006-5741.2007.03.002) |
| [29] | 周福庆, ZeeChi-shing, 龚洪翰, 等. 复发-缓解型多发性硬化边缘系统白质纤维束定量DTI改变[J].实用放射学杂志, 2010, 26(3): 305–308. ( Zhou Fu-qing, Zee Chi-shing, Gong Hong-han, et al. Quantitative DTI changes in white matter fiber bundle in the limbic system of relapse-relief multiple sclerosis[J].Journal of Practical Radiology, 2010, 26(3): 305–308.DOI:10.3969/j.issn.1002-1671.2010.03.001) |
| [30] | 段云云, 李坤城. 复发-缓解型多发性硬化患者丘脑扩散张量成像研究[J].中国现代神经疾病杂志, 2012(2): 143–146. ( Duan Yun-yun, Li Kun-cheng. Imaging study of thalamic diffusion tensor in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis[J].China Journal of Modern Neurological Diseases, 2012(2): 143–146.DOI:10.3969/j.issn.1672-6731.2012.02.010) |
| [31] | Werring D J, Brassat D, Droogan A G, et al. The pathogenesis of lesions and normal-appearing white matter changes in multiple sclerosis:a serial diffusion MRI study[J].Brain, 2000, 123(8): 1667–1676.DOI:10.1093/brain/123.8.1667 |
| [32] | Bammer R, Augustin M, Strasser F, et al. Magnetic resonance diffusion tensor imaging for characterizing diffuse and focal white matter abnormalities in multiple sclerosis[J].Magnetic Resonance in Medicine, 2000, 44(4): 583–591.DOI:10.1002/(ISSN)1522-2594 |
| [33] | Filippi M, Cercignani M, Inglese M, et al. Diffusion tensor magnetic resonance imaging in multiple sclerosis[J].Neurology, 2001, 56(3): 304–311.DOI:10.1212/WNL.56.3.304 |
