南京大学医学院杨敬平课题组、刘志红课题组、郭宏骞课题组通过构建肾脏单细胞染色质景观图谱，建立染色质特征识别模型，实现了肾脏异常细胞源头和分子特征的溯源。
虽然识别疾病情况下，疾病相关细胞的起源及其分子特征对于研究疾病分子机制，探索细胞特异性的分子干预手段具有重要作用和价值，但是目前追溯细胞起源的手段和策略仍有待深入探索。单细胞染色质可及性分析（scATAC）以单细胞分辨率检测数万个基因组区域的信号，并为细胞身份提供全面而精细的表观基因组图谱。本项目研究人员长期致力于从表观基因组的角度了解细胞命运转变及其在疾病中的作用机制，团队在前期优化肾脏scATAC-seq的实验方案和生物信息分析流程的基础上，首次证实了利用细胞类型特异性表观遗传特征追溯异常细胞起源的追踪策略。
研究团队以单细胞分辨率捕获了人肾脏样本中细胞类型特异性染色质可及性景观。在严格的质量控制后，共保留了9460个超高质量细胞核，并注释了20个细胞簇，涵盖肾脏中的所有主要细胞类型，为识别肾脏中疾病相关异常细胞的起源提供了一份完整的参考图谱。应用该参考图谱，研究团队鉴别了肾乳头癌细胞的起源细胞，发现了一组稀有的源自远端集合管细胞的异常变异。不同于之前认知的源自近端小管的样本，源自远端集合管的变异细胞显示出高的恶性程度。
有意思的是，通过与识别出的精准细胞源头相比较，不同来源的变异细胞显示出不同的转变路径。来源于近端小馆的异常细胞表现为NOTCH和mTOR信号通路的激活，而源自远端集合管的变异细胞则呈现出独特的炎症和免疫相关通路激活。恶性肾乳头癌细胞转变中mTOR激活证据的缺失，也解释了临床上常规治疗方法如VEGF-和mTOR导向疗法以及干扰素-α，对于晚期肾乳头癌患者治疗获益较小的问题。同时，团队的研究结果也提示免疫检查点抑制剂可能会为此类异变的患者带来更加良好的临床获益。
该研究首次利用单细胞染色质可及性特征追溯方法，揭示了肾肿瘤细胞源头异质性，并为进一步的开展基于细胞来源和疾病发病机制的临床精准治疗方案的制定提供了理论依据。2022年1月10日，该成果以《Single-cell chromatin accessibility landscape in kidney identifies additional cell-of-origin in heterogenous papillary renal cell carcinoma》为题在Nature Communications发表。研究工作得到了国家自然科学基金、江苏省自然科学基金、江苏省临床医学中心创新平台等项目的资助。南京大学医学院杨敬平副教授、刘志红教授和郭宏骞教授为共同通讯作者，南京大学医学院博士生王琪、张阳为共同第一作者。
图1：肾乳头状癌细胞起源及转变示意图。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-27660-3
