癌症是威胁人类生命和健康的重要疾病，胃癌在所有癌症类型中致死率第二，五年生存率不足30%。在中国，胃癌的发病率尤其高，临床用于治疗胃癌的手段除了手术、放疗、化疗之外还有靶向治疗，但针对胃癌的靶向治疗只有VEGFR-2、HER2和PD-1等靶点，因此，发现新的有效的治疗靶点及针对该靶点的抑制剂具有重要意义。近日，郑州大学医学院董子钢教授和刘康栋教授在生物医学1区杂志《Theranostics》上发表论文，报道了用于胃癌的新的治疗靶点及相应的抑制剂，在胃癌细胞水平和小鼠病人异种移植瘤中均获得较好的结果，有望向临床转化。董子钢教授和刘康栋教授为文章的共同通讯作者，其博士研究生刘慧为文章的第一作者，郑州大学附属肿瘤医院李智教授和张成娟教授共同参与了本项研究。
细胞周期素依赖激酶（Cyclindependent kinases, CDKs）家族在病因学和肿瘤学中扮演着重要的角色，其抑制剂也被逐渐开发用于癌症的靶向治疗。家族中共有20个成员（CDK1-CDK20），CDK12 是成员之一，调控细胞增殖，分化和生存，越来越多的研究表明CDK12在肿瘤发生和发展中起着重要的作用，但并没有基于胃癌的研究，也没有FDA批准的药物可以作为CDK12的抑制剂。
在此项研究中，研究人员首先利用免疫组化检测病人胃癌中CDK12的表达水平，结果显示与癌旁组织相比，CDK12在胃癌组织中高表达。在胃癌细胞中敲减CDK12 能够显著抑制细胞的增殖和生长，细胞移植瘤和病人异种移植瘤的小鼠模型均验证了CDK12可能是胃癌治疗的新靶标。为了进一步揭示其详细的作用机制，研究人员利用质谱分析和免疫共沉淀发现了CDK12可以和PAK2相结合，PAK2是PAK家族成员，体外和体内的结果均表明PAK2在胃癌的进程中起着重要的作用，可以作为胃癌的治疗靶点。激酶实验进一步揭示了CDK12能够磷酸化PAK2的苏氨酸134和169位点从而激活MAPK信号通路，细胞水平和小鼠体内实验均验证了该分子机制。利用计算机分子对接模拟发现了潜在的CDK12的抑制剂，并在胃癌细胞和异种移植瘤模型中进行了验证，结果显示，盐酸丙卡特罗能够作为CDK12的抑制剂显著抑制癌细胞增殖和肿瘤生长。
该研究基于癌症的精准治疗理念，提出了用于胃癌的新的治疗靶点和抑制剂，并阐述了其详细的分子机制，同时在细胞水平和动物试验中均取得令人振奋的结果。这为未来临床上治疗胃癌提供了新的思路和策略。
原文链接： http://www.thno.org/v10p6201.htm