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郑州大学医学院董子钢教授团队发现新的胃癌治疗靶点和抑制剂

本站小编 Free考研考试/2022-01-23

癌症是威胁人类生命和健康的重要疾病,胃癌在所有癌症类型中致死率第二,五年生存率不足30%。在中国,胃癌的发病率尤其高,临床用于治疗胃癌的手段除了手术、放疗、化疗之外还有靶向治疗,但针对胃癌的靶向治疗只有VEGFR-2、HER2和PD-1等靶点,因此,发现新的有效的治疗靶点及针对该靶点的抑制剂具有重要意义。近日,郑州大学医学院董子钢教授和刘康栋教授在生物医学1区杂志《Theranostics》上发表论文,报道了用于胃癌的新的治疗靶点及相应的抑制剂,在胃癌细胞水平和小鼠病人异种移植瘤中均获得较好的结果,有望向临床转化。董子钢教授和刘康栋教授为文章的共同通讯作者,其博士研究生刘慧为文章的第一作者,郑州大学附属肿瘤医院李智教授和张成娟教授共同参与了本项研究。
细胞周期素依赖激酶(Cyclindependent kinases, CDKs)家族在病因学和肿瘤学中扮演着重要的角色,其抑制剂也被逐渐开发用于癌症的靶向治疗。家族中共有20个成员(CDK1-CDK20),CDK12 是成员之一,调控细胞增殖,分化和生存,越来越多的研究表明CDK12在肿瘤发生和发展中起着重要的作用,但并没有基于胃癌的研究,也没有FDA批准的药物可以作为CDK12的抑制剂。
在此项研究中,研究人员首先利用免疫组化检测病人胃癌中CDK12的表达水平,结果显示与癌旁组织相比,CDK12在胃癌组织中高表达。在胃癌细胞中敲减CDK12 能够显著抑制细胞的增殖和生长,细胞移植瘤和病人异种移植瘤的小鼠模型均验证了CDK12可能是胃癌治疗的新靶标。为了进一步揭示其详细的作用机制,研究人员利用质谱分析和免疫共沉淀发现了CDK12可以和PAK2相结合,PAK2是PAK家族成员,体外和体内的结果均表明PAK2在胃癌的进程中起着重要的作用,可以作为胃癌的治疗靶点。激酶实验进一步揭示了CDK12能够磷酸化PAK2的苏氨酸134和169位点从而激活MAPK信号通路,细胞水平和小鼠体内实验均验证了该分子机制。利用计算机分子对接模拟发现了潜在的CDK12的抑制剂,并在胃癌细胞和异种移植瘤模型中进行了验证,结果显示,盐酸丙卡特罗能够作为CDK12的抑制剂显著抑制癌细胞增殖和肿瘤生长。
该研究基于癌症的精准治疗理念,提出了用于胃癌的新的治疗靶点和抑制剂,并阐述了其详细的分子机制,同时在细胞水平和动物试验中均取得令人振奋的结果。这为未来临床上治疗胃癌提供了新的思路和策略。
原文链接: http://www.thno.org/v10p6201.htm


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