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李华
来源：未知???????? 发布日期：2015-03-13 16:55????????浏览次数：? 【字体：大中 小】

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李华，教授，博士生导师, 生物药学系主任。中国中药学会中药新技术专业委员会专家组成员，湖北省晶体学会秘书长，湖北省药理学会理事，中国药理学会会员，美国晶体学会会员，美国蛋白质学会会员。为高新领域国家科技计划（863）、湖北省经委生物医药基金项目、广东省食品药品监督管理局生物医药领域等的评审专家。先后完成和参与的创制新药研究项目分别有：我国有自主知识产权的心血管一类合成新药羟苯氨酮、美国IND抗心肌缺血和脑卒中候选药物CMX21673和CMX1152等。

美国布朗大学（Brown University）博士, 德克萨斯大学西南医学中心(UT Southwestern Medical Center)暨霍华德休斯医学研究所(Howard Hughes Medical Institute)博士后。发表论文及会议论文20篇，SCI收录论文8篇，引用超过200次。其中有关钠钙交换蛋白的文章在Science杂志上发表, 同期Science杂志还专门发表了对此文章的评论文章, Faculty of 1000也专门对此文章进行了推荐。在2012年7月波士顿召开的美国晶体学会年会应邀就钠钙交换蛋白的结构作了大会报告。担任《药学研究》杂志编委，是Genetic Testing and Molecular Biomarker、Journal of Receptor, Ligand and Channel Research、International Journal of Biological Sciences、 Protein & Cell等杂志的特约审稿人。

电子邮件: li_hua@hust.edu.cn



研究方向: 重大疾病相关蛋白质的结构生物学、基于结构的药物设计与发现。

以人类重大疾病为靶标, 特别是我国发病率高的疾病, 例如结核病、糖尿病、神经退行性疾病和癌症等,开展结构生物学、药理学和药物化学等多学科交叉的研究，解析有关疾病病理或者病原微生物生理的重要蛋白质的晶体结构, 以目标靶蛋白的结构为基础筛选先导化合物, 并对药物分子进行设计和结构改造, 最终获得有自主知识产权的新药候选者。
主要研究内容：

1、 结核杆菌代谢关键蛋白的结构生物学研究和根据其结构的药物设计

据统计，我国结核病疫情非常严重，发病率排名世界第二，占全球所有病例的15%左右。耐多药结核病（MDR-TB）是造成结核病疫情回升的最主要原因，寻找新型对抗耐多药结核病的药物是防治结核病的关键。DprE1酶是结核杆菌合成细胞壁所必需的酶，最新研究表明DprE1酶抑制剂能够有效抑制和杀灭多药抗性结核杆菌。高分辨率的DprE1酶晶体结构为进一步研究其抑制剂的构效关系并设计最佳应用于临床的抗结核病药提供重要的分子基础。

2、 全新作用机制抗癌药物IDH1/2突变酶抑制剂的筛选和设计

异柠檬酸脱氢酶IDH1/2在三羧酸(TCA)循环中能催化异柠檬酸生成α-酮戊二酸,同时将NAD⁺还原成NADH。NAD-IDH在真核生物中被认为是三羧酸循环中的限速酶。最新的癌症基因组研究发现，IDH1/2存在突变，突变的IDH1/2可以将α-酮戊二酸转变成α-羟戊二酸，进而促进肿瘤的生成。其中，IDH1的突变主要导致神经胶质瘤和包括肝癌在内的某些实体瘤的发生，IDH2的突变主要导致急性粒细胞性白血病的发生。此癌症的发生机制是目前癌症代谢研究方面的重大突破，IDH1/2突变酶的选择性抑制剂能够特异性地抑制突变酶而对正常酶没有影响，因此只影响癌变组织的代谢，而不对机体产生不良反应,这是IDH1/2突变酶抑制剂和目前大多数抗癌药的最大区别。动物实验已经证明，IDH1/2突变酶抑制剂能够抑制胶质瘤细胞和白血病细胞的生长，诱导其向正常细胞分化，从而治疗实验性肿瘤模型。

3、 G-蛋白偶联受体的结构生物学研究和根据其结构的药物设计

G-蛋白偶联受体是最重要的药物作用靶点，药物市场上的小分子药物有三分一以上是G-蛋白偶联受体的激动剂或抑制剂，前20位销售额最高的药物中，有12种药物的作用靶点是G-蛋白偶联受体。深入研究G-蛋白偶联受体的结构和功能，不仅对探讨基本生命科学规律有重要意义，而且能够推动随后的药物研发，带来巨大的社会和经济效益。

4、 基于酶和受体结构的虚拟筛选

在疾病机理被完全认知之前，人们最初只能应用动物的病理模型进行药物的筛选。后来随着分子病理学的进展，我们能集中于某一个特定酶或蛋白质作为疾病的靶点进行药物筛选。近年来，随着计算机技术、生物信息学和结构基因组学的发展，使基于结构的药物筛选和设计成为可能。基于蛋白质结构的虚拟筛选和传统的基于细胞 和酶的高通量筛选方法完全不同，它是应用计算机软件将小分子和蛋白质的三维结构进行分子对接，然后评价小分子和酶或受体活性中心的契合程度，对小分子成为 此蛋白质配基的可能性做出预测,所有的运算和筛选都在计算机中（在硅中，in silico）完成，运用高速计算机，能在短时间内筛选几百万甚至上千万个化合物，最后得出少量最可能的化合物进行实验性筛选，大大缩短得到先导化合物的时间和花费。虚拟筛选不需要在开始就真正合成大量化合物并进行结合或抑制实验，而且根据虚拟筛选的结果再进行实验性活性评价，其阳性率可达5~20%，大大高于直接高通量筛选的0.1%的阳性率。

5、基于蛋白质结构的天然产物作用靶点和机制研究

中药和天然药物是药物发现的宝库，曾经的抗疟疾的青蒿素和最新发现的能够抵抗埃博拉病毒的汉防己碱都是来源于中药。在创新药物研究花费大、时间长、难度越来越大的背景下，从中药和天然药物中寻找先导化合物在近年来又重新成为热点。从中药和天然药物中能够分离得到大量新化合物，但这些新化合物经常很难搞清楚作用靶点，而且其很少的产量也限制了进一步的药理学机制研究。我们应用二维药效团指纹筛选和基于蛋白质三维结构的反向分子对接，来寻找天然化合物的可能作用靶点和机制，前期的实验都在计算机中（在硅中，in silico）完成，后期再用蛋白质生物化学和药理学验证，大大缩短研究时间和对化合物产量的需求。



主持的科研项目:

2015-2018 国家自然科学基金面上项目No. ** (70 万)

2015-2017 湖北省自然科学基金重点项目ZRZ**（10万）

2015-1016 华中科技大学自主创新前沿探索基金（5万）

2013-2016华中科技大学人才引进基金（150 万）

2013-2014华中科技大学自主创新研究基金重点专项（5万）
主要代表性文章

1. Ye, Q; Yao, G; Zhang, M; Guo, G; Hu, Y; Jiang, J; Cheng, L; Shi, J; Li, H; Zhang, Y; Liu, H. A novel ent-kaurane diterpenoid executes anti-tumor function in colorectal cancer cells by inhibiting Wnt/b-catenin signaling. Carcinogenesis 2015, 36(3):318-26.

2. Li, H; Jogl, G. Crystal Structure of Decaprenylphosphoryl-β-D-Ribose 2’-Epimerase from Mycobacterium smegmatis. Proteins. 2013，81：538-543. （结核病靶点DprE1酶的晶体结构）

3. Liao, J*; Li, H*; Zeng, W; Sauer, DB; Belmares, R; Jiang, Y. Structural Insight into the Ion Exchange Mechanism of Sodium/Calcium Exchanger. Science. 2012, 335: 686-690.（钠钙交换蛋白离子交换机制的结构基础）. *: 共同第一作者.

4．Li， H; Jogl, G. Structural and Biochemical Studies of TIGAR (TP53-induced glycolysis and apoptosis regulator). Journal of Biological Chemistry, 2009, 284(3):1748-1754. (p53诱导糖酵解和凋亡调节因子TIGAR的结构和生物化学研究)

5. Li, H; Jogl, G. Crystal structure of the zinc-binding transport protein ZnuA from Escherichia coli reveals an unexpected variation in metal coordination. Journal of Molecular Biology. 2007, 368(5): 1358-1366. (大肠杆菌锌转运蛋白ZnuA的晶体结构揭示了其金属配位的意外变化)

6. 范礼理，马军, 李华，王亚芳，曾宪可。羟苯氨酮保护麻醉猫心对抗缺血与再灌注损伤. 基础医学与临床. 2006, 26(4):349-355.

7. 范礼理，李华，范明杰，张润东。羟苯氨酮对离体鼠心停灌-复灌损伤的保护作用. 中国药学杂志. 2005, 40(8): 705-711.

8. Shashoua, VE., Adams, DS., Volodina, N., Li, H. New Synthetic Peptides can Enhance Gene Expression of Key Antioxidant Defense Enzymes in vitro and in vivo. Brain Research. 2004, 1024(1-2):34-43. (新型合成肽能在体内和体外促进关键抗氧化酶的基因表达)