- 姓名：王玮
- 性别：男
- 出生年月：1977.12
- 专业技术职务：研究员，副教授
- 专业：肿瘤学
- 导师层次：硕士生导师
- 导师类别：学术型
- 最后学历：博士
- 工作单位：南方医科大学南方医院
- 办公室电话：02061642136
- 电子邮件：wangwei9500@hotmail.com
2.肿瘤放射治疗与靶向治疗
日本癌分子治疗学会会员、
AACR（AmericanAssociationofCancerResearch）会员
2.LiQ*,WangW*（共同第一作者）,YamadaT,MatsumtoK,BandoY,UeharaH,NishiokaY,SoneS,IwakiriS,ItoiK,UtsugiT,YasumotoK,YanoS.PleuralMesotheliomaInstigatesTumor-associatedFibroblaststoPromoteProgressionviaaMalignantCytokineNetwork.AmericanJounalofPathology.2011Sep179(3):1483-93.(IFɧ.224)
3.WangW,LiQ,YamadaT,MatsumotoK,MatsumotoI,OdaM,WatanabeG,KayanoY,NishiokaY,SoneS,YanoS.CrosstalktostromalfibroblastsinducesresistanceoflungcancertoEGFRtyrosinekinaseinhibitors.ClinCancerRes.2009Nov115(21):6630-8.（IFɩ.338）
4.YanoS*,WangW*（共同第一作者）,LiQ,MatsumotoK,SakuramaH,NakamuraT,OginoH,KakiuchiS,HanibuchiM,NishiokaY,UeharaH,MitsudomiT,YatabeY,NakamuraT,SoneS.HGFinducesgefitinibresistanceoflungadenocarcinomacellswithEGFreceptormutations.CancerRes.2008Nov1568(22):9479-87.（IFɪ.234）
5.WangW,NishiokaY,OzakiS,JaliliA,AbeS,KisyukuM,MinakuchiK,MatsumotoT,SoneS.HM1.24(CD317)isanoveltargetagainstlungcancerforimmunotherapyusinganti-HM1.24antibody.CancerImmunolImmunother.2009Jun58(6):967-76.（IFɦ.293）
6.WangW,NishiokaY,OzakiS,JaliliA,VermaVK,HanibuchiM,AbeS,MinakuchiK,MatsumotoT,SoneS.Chimericandhumanizedanti-HM1.24antibodiesmediateantibody-dependentcellularcytotoxicityagainstlungcancercells.LungCancer.2009Jan63(1):23-31.（IFɥ.356）
2.The18thAnnualMeetingofJapaneseAssociationforMetastasisResearch.OutstandingPresentationAward.（第18届日本癌转移学会优秀演题奖）
3.2009Asia-PacificConferenceofTumorBiologyandMedicine,TheThirdYoungOutstandingPaperAward（2009年亚太地区国际肿瘤生物学和医学学术会议）
4.The50thAnnualMeetingoftheJapaneseRespiratorySociety，InternationalSessionAward,（第50届日本呼吸学会国际奖），
5.The19thAnnualMeetingofJapaneseAssociationforMetastasisResearch，YoungInvestigatorAward.（第19届日本癌转移学会年度最佳研究奖励赏）
2、宿主由来HGFによる変異型EGFR陽性肺癌のゲフィチニブ耐性機構解析とその克服。日中医学会，2009.4-2011.3，60万日元（约4.8万元人民币），已顺利结题。
3、HGF相关的肺癌靶向药物耐药机制与调控研究。国家自然科学基金面上项目，2012.1-2015.12，63万元。
4、肿瘤EGFR靶向药物耐药新机制与调控研究。广东省人才引进项目，2012.1-2015.12，100万元。
5、肿瘤靶向药物耐药的调控研究。广东省自然科学基金，2011.10-2013.10，3万元。
6.肺癌EGFR靶向药物耐药新机制与调控研究。南方医科大学南方医院“国家杰出青年科学基金”培育计划，2012.1-2014.12，30万元。
本人目前可支配总经费：196万元。
1）发现了HGF导致肺癌对EGFR抑制剂耐药的新机制
在对肺癌靶向治疗耐药机制的研究方面，发现了HGF导致EGFR-TKI耐药的新机制，在国际同一领域处于领先地位。生物靶向药物的出现是21世纪以来肿瘤治疗方面最重大的突破，其中表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）抑制剂是应用最广泛的药物之一。EGFR是一种受体型酪氨酸激酶，在许多肿瘤中过表达和/或发生突变，通过信号转导控制肿瘤生长，并与新生血管生成、肿瘤的侵袭和转移等密切相关，这些特点使它成为一个广泛关注的肿瘤靶向治疗分子。近年来，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI：吉非替尼和厄洛替尼等，商品名：易瑞沙、特罗凯）在肺癌治疗中获得成功。研究证实EGFR-TKI的靶点为活性突变的EGFR。EGFR-TKI与EGFR分子相结合，可阻断其激活下游的PI3K/Akt关键生存信号通路。EGFR-TKI对于有EGFR活性突变的肺癌患者有效率可达70-75%。然而EGFR抑制剂极高的耐药率成为困扰其应用的难题，绝大多数初始治疗有效的EGFR活性突变NSCLC患者经过数月至一年后都会因为产生耐药而复发（获得性耐药）。同时，上述数据也提示我们仍有25%-30%存在EGFR活性突变的NSCLC患者表现出对于EGFR-TKI的原发性耐药。因此，原发与获得性EGFR-TKI耐药是影响肺癌靶向治疗的关键难题。
目前，对于EGFR-TKI耐药机制研究已经成为肿瘤研究的热点。申请者本人发现了肝细胞生长因子（HGF）能够导致肺癌对EGFR-TKI原发或获得性耐药的原创性发现。HGF致耐药的能力远远强于其它被认为可能与耐药相关的细胞因子，如EGF、TGF-alpha、IGF-1等。虽然过去的研究认为EGFR突变肺癌细胞的生存信号必须通过ErbB3分子信号通路，但通过Westernblot和RNAi技术，我们证实HGF导致的耐药是通过与MET的结合直接激活PI3K/Akt生存信号，而不经过ErbB3。在3例原发耐药的肺癌标本中，3例（100%）均检测到高水平的HGF表达。另外5例获得性耐药的肺癌标本中，1例（20%）检测到高水平HGF表达。利用HGF基因转染成功获得了耐药的肺癌细胞，并在该细胞中进一步证实了HGF导致耐药的机制是Gab1/PI3K/Akt通路，而非ErbB3通路。上述发现发表于YanoS,WangW*etal.CancerRes.2008Nov1568*共同第一作者。很快，我们的研究结果得到了多个研究机构的重复和印证，还有许多其他研究机构的跟进研究，发表在CancerCell,JMolSignal，ClinCancerRes等杂志。他们分别用肺癌、乳腺癌和大肠癌等不同模型印证了HGF在靶向药物耐药中的重要作用。
由于在体内HGF主要来源于成纤维细胞，我们又研究了旁分泌途径HGF导致肿瘤耐药的可能性。将原代培养的成纤维细胞或肺成纤维细胞株（MRC-5和IMR-90）与肺癌细胞（PC-9和HCC827）共同培养，或混合注射到小鼠皮下时，肿瘤细胞显示出了抗药性[WangW,LiQetal.ClinCancerRes.2009Nov115]。进一步的研究证明，肺癌细胞受到吉非替尼刺激后，释放出趋化因子，使临近的成纤维细胞游走到肿瘤细胞周围，从而释放HGF保护肿瘤细胞。这一发现提为肿瘤微环境导致靶向药物耐药的新理念提供了直接证据。
在50%的获得性耐药病例中可观察到EGFRT790M突变，其影响了激酶的催化结构域的看门（gatekeeper）氨基酸残基，削弱了抑制剂与其靶点的相互作用。不可逆EGFR激酶抑制剂,尤其突变选择性的不可逆EGFR抑制剂被认为是克服T790M突变耐药的理想选择。然而，我们发现HGF仍可以引发T790M突变的H1975细胞对不可逆EGFR抑制剂的抗药性,同样通过激活Gab1/PI3K/Akt通路[YamadaT,MatsumotoK,WangWetal.ClinCancerRes.2010Jan116]。
同时，我们尝试了针对下游信号分子从而避开上游耐药信号的方法克服耐药。利用PC-9和HCC827细胞株，我们在体外及体内实验中证实PI3K分子抑制剂(PI-103)可以成功克服HGF导致的耐药。短时间抑制PI3K信号即可诱导肺癌细胞凋亡，当PI3K抑制剂与吉非替尼联用时，可显示出联合作用，即使HGF的存在使单药吉非替尼效果不佳[DonevIS,WangWetal.ClinCancerRes.2011Jan10.]。
我们的上述发现充分说明HGF-MET在肺癌EGFR-TKI耐药中的重要作用，结合其他研究机构的发现：体内外试验显示HGF可促进MET基因扩增的发展[TurkeABetal.CancerCell.2010Jan1917]。对于肺癌标本的调查发现，HGF常常会和二次突变或MET基因扩增同时出现[OnitsukaTetal.LungCancer.2010May68]。这些发现提示HGF或许较前两种耐药机制更加广泛。最新的一项临床研究发现，在肺癌病人中，HGF水平与靶向药物有效率呈明显的负相关并提示预后不良[LungCancer.2011Mar25.]。
目前NSCLC的治疗策略已经集中于分子靶向药物的研究与开发。然而原发与获得性EGFR-TKI耐药是影响肺癌靶向治疗的关键难题。HGF-MET在EGFR-TKI耐药机制中起到关键作用，这一机制或许较别的机制更加广泛。最近，我们证明了利用MET抑制剂联合EGFR抑制剂克服HGF导致靶向药物耐药的三种途径[WangWetal.ClinCancerRes.2012.Inpress]。通过我们的研究，阐明耐药机制，可指导后续治疗的药物选择，提高EGFR-TKI的有效率，降低耐药的发生。
2）发现了一种新的肺癌抗原及其作为免疫治疗靶点的可能
在肺癌免疫研究方面，本人发现了一种肺癌相关抗原HM1.24（CD317），高表达于近50%肺癌细胞株，包括小细胞肺癌与非小细胞肺癌均发现近50%比例表达。同时，在原代培养的肺癌细胞以及肺癌肿瘤标本中，高比例表达HM1.24抗体。虽然HM1.24抗体未表现出对细胞生长的直接影响作用，但HM1.24作为肺癌相关抗原，可以作为抗体靶位引导ADCC（抗体依赖细胞介导的细胞毒作用）和CDC（补体依赖的细胞毒作用）作用，从而引发免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用。通过动物实验，我们证实了抗HM1.24抗体的抗肿瘤作用，这一作用进而可由IFN-β和IFN-Υ所上调，这种调控是通过1）上调HM1.24抗原表达；2）增强免疫细胞的ADCC作用；而造成的。论文发表在WangWetal.CancerImmunolImmunother.2009Jun58(6):967-76.
随后，我们进一步研究了嵌合体型与人源化抗HM1.24抗体的抗肿瘤作用。由于鼠抗体作为外源性抗体会引发机体免疫系统对抗体本身的抵抗，而且鼠抗体的效应免疫细胞为鼠免疫细胞，因此包含大部分人源化成分的嵌合体型与人源化抗HM1.24抗体为更好的选择。我们的研究证实了嵌合体型与人源化抗HM1.24抗体的抗肿瘤作用，对于表达HM1.24的肺癌细胞，不论是非小细胞肺癌还是小细胞肺癌，在人外周血单个核细胞（白细胞）存在的条件下，均引发了很强的ADCC作用，导致了肿瘤细胞的死亡。这一ADCC作用，甚至比鼠抗体引起的鼠免疫细胞的ADCC作用更强的多。同样，IFN-β和IFN-Υ等通过上述两种作用，进一步增强了抗体引起的ADCC作用。发表在WangWetal.LungCancer.2009Jan63(1):23-31.通过对于HM1.24的系列研究，我们发现了新的肺癌抗原，并且验证了抗体治疗的可能性。过去认为肺癌的免疫原性低，免疫治疗效果不佳，但我们的这一发现为肺癌免疫治疗提供了一个新的靶位，对于肺癌治疗抗体药物的开发提供了新的可能性。
3）发现了胸膜间皮瘤的不同的成瘤机制及靶向治疗方案
血管内皮细胞生长因子VEGF对于肿瘤的生长起到重要作用，我们在VEGF高表达和低表达的胸膜间皮瘤细胞中，发现了不同的成瘤机制及靶向治疗方案。在VEGF高表达胸膜间皮瘤中，我们发现VEGF一方面通过诱导血管生成从而促进肿瘤生长，另一方面通过提高血管通透性促进胸水生成并提高肿瘤间质渗透压从而抑制了化疗药物的分布。VEGF抗体通过抑制上述作用抑制肿瘤生长、减少胸水并且提高了瘤内化疗药物的浓度[ClinCancerRes.2007Oct113(19):5918-25.]。在VEGF低表达的胸膜间皮瘤中，我们发现肿瘤产生的FGF-2和PDGF-AA趋化基质纤维母细胞并提高其的生长，增殖的纤维母细胞产生HGF促进间皮瘤细胞的增殖和迁移。这一恶性循环可以利用FGFR和PDGFR的双靶向抑制剂以及HGF抑制剂阻断，从而达到抑制肿瘤生长的作用[AmericanJounalofPathology.2011Sep179(3):1483-93]。我们的发现指导了间皮瘤靶向治疗的药物开发和选择，为间皮瘤治疗带来新思路。
靶向治疗与放疗的联合是一个新的研究领域，国外有初步的报道靶向药物与放疗可能有协同作用。依赖于申请人在靶向治疗研究的雄厚基础以及南方医院放疗科丰富的肿瘤放射生物学研究经验和先进设备，我们拟探索靶向治疗与放疗联合的新途径，预实验发现放疗导致MET表达增高，以及MET信号导致放疗敏感性降低，提示我们MET抑制剂与放疗联合的良好前景，这一发现将促进开发靶向药物与放疗联合的新方案，具有广阔的应用前景。
