1. 南京医科大学附属淮安第一医院消化科, 江苏 淮安 223300;
2. 南京医科大学附属淮安第一医院神经内科, 江苏 淮安 223300
收稿日期：2020-12-01；接收日期：2021-03-08；网络出版时间：2021-03-24
基金项目：江苏省卫健委科研课题(No. H2018082)，淮安市自然科学研究计划课题(No. HAB201926)，南京医科大学附属淮安第一医院转化医学研究创新团队课题(No. YZHT201905) 资助
作者简介：杨晓钟 ??南京医科大学附属淮安第一医院消化内科学科带头人、主任医师、研究生导师，担任中华医学会消化内镜学分会设备研发协作组委员、江苏省医学会消化内镜学分会常务委员、江苏省医师学会微无创专委会内镜学组副组长、中国医学与微生态学整合联盟常务理事、中华消化心身联盟江苏省委员会常务理事、淮安市医学会消化内镜学分会主任委员。获江苏省新技术引进奖1项，淮安市新技术引进奖6项，淮安市科技进步奖3项。主持省级科研课题2项、市级科研课题2项。以第一或通讯作者发表学术论文40余篇。主编书籍《大肠小说——基于科学研究的肠道健康和炎症性肠病》.
摘要：帕金森病(Parkinson’s disease，PD) 是中老年人群常见的神经退行性疾病。PD患者常在疾病早期出现胃肠道症状。多项研究证实，肠道菌群参与了PD的疾病过程。粪菌移植(Fecal microbiota transplantation，FMT)作为一种有效的重建患者整体肠道菌群的方法，显示出了对PD的潜在治疗作用。文中着重围绕FMT治疗PD的基础和临床研究进行综述。
关键词：粪菌移植帕金森病肠道菌群肠脑轴治疗
Advances in fecal microbiota transplantation for treatment of Parkinson's disease
Minna Zhang1, Honggang Wang1, Liujun Xue2, Xiaozhong Yang1
1. Department of Gastroenterology, the Affiliated Huai'an No.1 People's Hospital of Nanjing Medical University, Huai'an 223300, Jiangsu, China;
2. Department of Neurology, the Affiliated Huai'an No.1 People's Hospital of Nanjing Medical University, Huai'an 223300, Jiangsu, China
Received: December 1, 2020; Accepted: March 8, 2021; Published: March 24, 2021
Supported by: Jiangsu Provincial Health Commission Fund, China (No. H2018082), Huai'an Natural Science Research Project Fund, China (No. HAB201926), Research Fund for the Translational Medicine Innovation Team of the Affiliated Huaian No.1 People's Hospital of Nanjing Medical University, China (No. YZHT201905)
Corresponding author: Xiaozhong Yang. Tel: +86-88-51268720; E-mail: hayyyxzh@njmu.edu.cn.
Abstract: Parkinson's disease (PD) is a common neurodegenerative disease in middle-aged and elderly people. Patients with PD often suffer from gastrointestinal symptoms in the early stage of the disease. Several studies have confirmed that gut microbiota is involved in the progress of PD. As one of the most effective ways to reconstruct the gut microbiota, fecal microbiota transplantation (FMT) has shown potential therapeutic effects on PD. This review summarizes the basic and clinical studies of FMT in the treatment of PD.
Keywords: fecal microbiota transplantationParkinson's diseasegut microbiotagut-brain axistherapy
据估计，全球帕金森病(Parkinson’s disease，PD) 患病人数将从2015年的620万增加至2040年的1 290万[1]。随着PD患病人数迅速增加，这种病因复杂、致残率高的神经系统退行性疾病已经成为了日益严重的医学难题。PD的临床症状以进行性运动障碍为主，但多数PD患者还会出现与胃肠道相关的前驱症状[2]。PD发病机理尚不清楚，现有的临床治疗方法也很有限，需寻求新的有效疗法。研究发现，肠道菌群可能参与了PD的疾病过程[3]。粪菌移植(Fecal microbiota transplantation，FMT) 是一种最有效的重建患者整体肠道菌群的方法，是将健康人粪便中的功能肠道菌群，移植入患者胃肠道内，重建新的肠道菌群，实现肠道及肠道外疾病的治疗[4]。近年来，FMT治疗PD取得了一些重要研究进展。本文主要围绕FMT治疗PD的基础和临床研究进行综述。
1 肠道菌群与PD1.1 菌群-肠-脑轴菌群-肠-脑轴是肠道与中枢神经系统之间一条双向信号通路，通过自主神经、免疫系统、化学递质、内分泌等多种信号途径介导[5]。肠道菌群产生的神经活性物质可在门脉循环以及宿主免疫系统中发挥作用，对机体代谢及肠神经传入通路产生影响[6]。此外，肠道菌群有利于保护肠屏障的完整性，从而控制信号分子从肠腔进入到固有层及门脉循环通路[6]。菌群-肠-脑轴的失调涉及多种神经系统疾病的病理生理过程，如PD、孤独症、阿尔兹海默病等[7]。菌群-肠-脑轴直接或间接地参与了PD的进展，这为研发新的诊断和干预措施提供了方向。
1.2 肠道菌群参与了PD的病理改变多巴胺神经元的变性缺失和嗜酸性包涵体(路易小体) 的形成是PD的主要病理特征，而α-突触核蛋白是路易小体组成中一种重要的可溶性蛋白质[8]。研究发现，PD病人的肠道黏膜层和黏膜下层的神经纤维和神经节中存在α-突触核蛋白的异常积聚。异常积聚的α-突触核蛋白以类似朊病毒的方式沿着周围自主神经系统延伸到迷走神经背核[9]。这提示了PD的病理学过程可能起源于肠道。研究发现，约80%的PD患者在运动症状出现之前会有顽固性便秘和胃肠蠕动异常等消化系统功能障碍的表现[10]，而PD患者的肠道菌群组成与健康个体之间存在差异，失调的肠道菌群参与PD的病理改变[11]。PD与肠道菌群相关的文献表明，布劳特氏菌Blautia和肠杆菌Enterbacter在PD患者中研究较多。Keshavarzian等[12]和Li等[13]发现，PD患者肠道菌群中Blautia菌的相对丰度显著降低。Blautia菌是公认的能够产生丁酸盐的一种肠道细菌。Blautia菌可调控葡萄糖代谢障碍和肥胖相关炎症[14]。PD患者肠道Blautia菌的减少导致慢性炎症的积累可能是PD进展的一个原因。在Scheperjans等[15]和Unger等[16]的研究中，PD患者的肠杆菌丰度增加，并且数量的增加与PD患者运动症状的严重程度呈正相关[15]。肠杆菌被认为是一种促炎细菌。动物研究证实，肠杆菌可通过抑制皮质酮的产生，促进无菌小鼠的肠道炎症反应[17]。肠杆菌也与克罗恩病(Crohn’s disease，CD) 患者的肠道炎性病变有关。CD患者患PD的风险更高，而在接受抗炎治疗后患PD的风险明显降低[18]。这提示肠杆菌数量的增加可能导致PD进展。由以上研究可知，PD患者肠道中抗炎特性菌群减少，促炎特性菌群增加，提示由肠道菌群改变诱发的肠道炎症可能是PD的病理驱动因素。
1.3 肠道菌群影响PD的可能作用机制尽管越来越多的研究开始将肠道菌群与PD联系在一起，但目前仍无法阐明肠道菌群在PD中的作用机制。根据研究结果，可能与以下机制有关。迷走神经是肠道与中枢神经系统(Central nervous system，CNS) 之间研究最多、最直接的一种交流途径[19]。PD的病理改变可通过迷走神经的神经通路到达大脑[20]。研究发现，选择性的迷走神经切断术对PD患者具有潜在的保护作用[21]。神经递质、激素、代谢产物等刺激物激活胃肠道感受器后触发了迷走神经外周端向CNS的信号传递[22]。肠道菌群通过代谢作用影响胃肠道感受器进而驱动PD症状[23]。肠道细菌合成大量的神经递质和神经调节剂，如5-羟色胺、短链脂肪酸(Short-chain fatty acids，SCFAs)、γ-氨基丁酸等[6]。多项研究发现了PD患者粪便中产SCFAs细菌减少的现象[12, 16]，而SCFAs不仅能够在体内和体外调节抗炎过程，还可以抑制神经炎症和维持肠道免疫稳态[24]。肠道菌群也是调节免疫系统发育和功能的关键因素。在PD动物模型中发现SCFAs对于小胶质细胞功能的恢复和成熟具有重要作用[25]。小胶质细胞的激活可诱导神经元凋亡级联反应，这与PD的免疫炎性发病机制密切相关[26]。另有证据表明，PD的治疗药物在体内的代谢也会受到肠道菌群的影响，肠道菌群可能增加药物失活率或降低药物的吸收率。比如，大鼠肠道的微生物产生的酪氨酸脱羧酶可以削弱左旋多巴的血浆浓度[27]。
上述研究提出了PD起源于肠道的可能性。肠道菌群通过影响神经通路、改变宿主代谢、调节免疫、影响药物疗效等多方面机制对PD的疾病过程产生影响。因此，干预肠道菌群有望成为治疗PD新的方向。FMT是一种新兴的菌群疗法，其对复发性艰难梭菌感染的治愈率超过90%[28]。对于其他菌群失调相关疾病，包括肠易激综合征Irritable bowel syndrome，IBS、炎症性肠病(Inflammatory bowel disease，IBD)、肝性脑病等，FMT也具有潜在的优势[29]。近年来，FMT已开始应用于PD的临床治疗，通过FMT重建PD患者的肠道菌群，在改善肠道炎症、调节机体代谢和免疫等多方面产生影响。FMT在PD的治疗中取得了较为满意的疗效。
2 FMT在PD中的应用2.1 FMT治疗PD的临床研究截至目前，FMT治疗PD的临床研究尚很少。在表 1中我们总结了近些年来进行的一些与FMT治疗PD相关的临床研究。2018年，笔者团队报道1例FMT治疗PD的临床病例[30]。这是国内外较早应用FMT治疗PD的临床报道。我们对来自一名健康青年供体的粪便进行分离提取，制备成新鲜的粪菌液，经结肠镜途径移植到一名54岁PD患者的末端回肠和结肠，并进行跟踪随访。在FMT治疗后患者的便秘、肢体震颤、运动缓慢等症状明显改善，且焦虑和抑郁情绪也有所缓解。2019年，Huang等也报道了1例FMT治疗PD合并便秘患者的案例[31]。研究人员将健康供体粪菌液注入到患者的回盲部，术后患者每日排便通畅，1周后患者双下肢静止性震颤症状几乎完全消失，但是2个月后患者右下肢症状复发。检测患者的肠道菌群，发现菌群与PD症状的严重程度相关。以上研究仅为个案报道，尚缺乏较大样本的临床研究。2019年，笔者团队报道一组临床研究数据[32]。我们对22名存在顽固性便秘的PD患者进行了FMT治疗，经过12周的随访，患者的便秘症状均明显改善。该研究显示了FMT治疗PD便秘症状的良好效果。2020年，笔者团队进行了一项FMT治疗15例PD患者的自身对照临床研究[33]。10例患者接受经结肠镜途径的FMT治疗，另5例患者接受经鼻空肠管途径的FMT治疗，菌液均为新鲜制备。研究发现，PD患者经FMT治疗后，统一评定量表评分(Unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS)、焦虑量表、抑郁量表、睡眠质量指数量表和生活质量问卷评分均显著下降。可见FMT对PD的运动症状和非运动症状均有改善。经结肠镜途径的FMT显著降低PD患者的各项量表评分，而经鼻空肠管途径治疗的患者疗效欠佳。因此，FMT的移植途径可能影响PD的疗效。FMT的菌群来源于供体粪便，这些菌群主要代表了供体的结肠菌群，其发挥作用理论上也应该在结肠，让这些菌群回到结肠也许能发挥其最大的功能。结肠与小肠在组织结构、酸碱度、代谢物等方面差异明显。经鼻空肠管途径的FMT让菌群首先进入小肠，经过长程的“洗礼”，真正能定植于结肠的菌群会有较大的损失，疗效也会不尽如人意。另外，不同给药途径的FMT在治疗复发性艰难梭菌感染、IBD、腹泻和便秘等疾病中的疗效也是存在较大差异的[34]。为了达到满意疗效，我们首选了经结肠途径的FMT治疗PD。但是，在FMT前需评估患者的年龄、基础疾病、内镜接受度等，将安全性作为FMT途径的首先考虑因素。在笔者团队的15例PD患者中，共有5例患者在FMT后出现了不良事件，包括腹泻(2例)、腹痛(2例)、腹胀(1例)。这些不良事件发生于FMT治疗后的1周内，且均为轻微不良事件，可自行好转。在长期随访中，未发现严重不良事件。这项研究首次报道了FMT治疗PD的临床有效性和长期安全性，并且提出不同途径的FMT可能影响治疗效果。但这项研究为单中心自身对照研究，目前尚缺乏临床随机对照试验(Randomized controlled trial，RCT) 的研究数据。
表 1 粪菌移植治疗PD的临床研究Table 1 Clinical studies of FMT for treatment of PD
| Donors | Patients | FMT routes | FMT-effects on motor symptoms | FMT-effects on non-motor symptoms | References |
| A healthy 23-year-old man | A 54-year-old man | Colonoscopy | Tremor and bradykinesia resolved in the 8th week and maintained for 4 weeks | 1. Constipation relieved in the 4th week 2. Anxiety relieved 3. Quality of life improved | [30] |
| A healthy 26-year-old man | A 71-year-old man | Colonoscopy | Tremor disappeared at 1week after FMT but recurred in the right lower at 2 months after FMT | Constipation relieved | [31] |
| Healthy adults aged 18–23 | 22 | Colonoscopy | None | 1. Constipation continued to relieve until the 12th week 2. Quality of life improved | [32] |
| Five 22-year-old healthy adults | 15 | Colonoscoy (×10) Nasojejunal tube (×5) | UPDRS decreased at 1 month after FMT | 1. Anxiety and depression relieved 2. Quality of life improved | [33] |
| Three healthy donors | 12: 6 per group | Oral capsule | UPDRS, Hoehn-Yahr | MoCA, PDQ-39m-YPAS, GDS | [35] In trial |
| A health donor stool or own stool | 40: 20 per group | Nasojejunal tube | MDS-UPDRS | MoCA, PDQ-39, Rmoe IV, NMSS | [37] In trial |
| UPDRS: unified Parkinson’s disease rating scale; MDS-UPDRS: movement disorder society-sponsored revision unified Parkinson’s disease rating scale; MoCA: montreal cognitive assessment; PDQ-39: Parkinson’s disease questionnaire-39; m-YPAS: the modified Yale preoperative anxiety scale; GDS: the geriatric depression scale; NMSS: non-motor symptoms scale. | |||||
表选项
我们在ClinicalTrial.gov检索到正在进行的两项FMT治疗PD的RCT研究。其中一项是Herbert团队正在进行的临床RCT (临床试验号：NCT03671785)，从2019年5月15日开始招募12名PD患者。PD患者服用健康粪菌冻干胶囊，对照组服用安慰剂胶囊[35]，以评估FMT对PD肠道菌群多样性的影响。该团队曾在2018年发表的一项RCT研究中发现使用两倍剂量的冻干菌群胶囊口服与结肠途径给药治疗复发性CDI的疗效相当[36]。但是，经口途径的FMT能否对PD的肠道菌群多样性产生影响暂未报道。另一项是由比利时根特大学正在进行的临床RCT (临床试验号：NCT03808389)，从2019年1月30日开始招募40名PD患者，随机分配20名患者接受健康供体FMT，另20名患者接受自体FMT。以评估经鼻空肠管途径FMT对PD患者肠道菌群及行为的影响[37]。比利时根特大学Holvoet团队在2020年发表了一项RCT研究，发现鼻空肠管途径FMT可有效缓解肠易激综合征(Irritable bowel syndrome，IBS) 患者的腹胀症状[38]。但是经鼻空肠管途径FMT治疗PD的研究尚无报道。未来，高质量、大样本的RCT将会为FMT治疗PD提供更可靠的临床证据。
2.2 FMT治疗PD的动物实验FMT治疗PD的作用机制尚不明确，Sampson等[39]将PD患者和健康人的粪便菌群分别移植到过表达α-突触核蛋白的无菌小鼠体内，发现移植了PD患者粪便菌群的小鼠运动障碍症状加重。这提示肠道菌群可能参与α-突触核蛋白介导的PD病理生理过程，但具体机制较为复杂。在该实验中，研究人员证实了其中一条潜在途径，即肠道菌群代谢产生SCFAs，促进了小胶质细胞的成熟，继而推动了神经炎症反应。在另一动物实验中，Sun等[40]发现移植了正常小鼠的粪便菌群后，PD小鼠运动缓慢的症状减轻，且PD小鼠纹状体中的神经递质增加。
研究者认为，FMT在一定程度上缓解了PD小鼠的肠道菌群紊乱，减少了粪便菌群代谢物SCFAs的含量。此外，FMT还通过调控黑质小胶质细胞和星形胶质细胞的激活抑制TLR4 (Toll-like receptor 4，TLR4)/TNF-α (Tumor necrosis factor，TNF-α) 的信号转导，从而减轻了肠道和神经炎症，对PD小鼠有保护作用。Zhou等[41]探讨了一种新的饮食治疗方式。禁食模拟饮食(Fasting-mimicking diet，FMD) 可减少多巴胺能神经元的丢失，延缓神经退行性改变。接受FMD处理的正常小鼠的粪便菌群移植到经抗生素预处理的PD小鼠肠道内，发现PD小鼠的黑质多巴胺水平显著提高。这提示FMD可能是通过调节肠道菌群发挥神经保护作用。
我们通过表 2概括了上述FMT治疗PD的动物实验，研究结果发现在PD小鼠模型中出现了明显的肠道菌群失调，而FMT直接影响了PD小鼠粪便中SCFAs的含量，对PD小鼠产生了积极的治疗作用。然而，现阶段的研究尚无法确定肠道菌群代谢物直接影响中枢神经系统活性的程度。因为我们无法准确地知道菌群代谢物在大脑中的总体转运速率，也较难在多种肠道菌群-脑轴交流途径中区分出代谢途径的直接影响程度。在今后的研究中，如果能够将FMT与微生物组、代谢组学、宏基因组、转录组等多组学相结合研究，将会更有利于明确FMT对PD的作用机制。
表 2 粪菌移植治疗PD的动物实验Table 2 Animal experiments of FMT for treatment of PD
| Donors | Animals | FMT routes | FMT-effects on motor symptoms | FMT-effects on gut microbiota | References |
| Experimental group: 6 PD patients Control group: 6 healthy adults | Thy1-αSyn (ASO) mice | Oral gavage | Motor dysfunction increased: beam traversal, pole descent and nasal adhesive removal impaired | 1. Proteus sp., Bilophila sp., Roseburia sp. increased; Lachnospiraceae, Rikenellaceae, Peptostreptococcaceae, Butyricicoccus sp. decreased 2. Three SCFA-producing KEGG families increased | [39] |
| Normal mice | MPTP mice | Oral gavage | Motor function improved: performance in pole descent test and traction test improved | 1. Turicibacterale, Enterobacteriales increased; Firmicutes, Clostridiales decreased. 2. Fecal SCFAs content decreased | [40] |
| NS-FMD mice NS-AL mice | MPTP mice | Oral gavage | MPTP-FMD mice motor function improved AL-MPTP mice motor dysfunction increased | None | [41] |
表选项
3 总结与展望虽然临床研究和动物实验均显示出了FMT对PD的治疗作用，但仍存在许多问题待解决。首先，目前尚缺乏FMT治疗PD的大样本RCT，长期疗效和安全性还有待进一步验证。其次，FMT治疗PD的机制研究还较为缺乏，需要结合多组学研究进一步探索。最后，FMT的方法学可能影响PD的疗效，这一点是必须要重视的问题。
第一套智能化粪菌分离系统(GenFMTer) 从2014年开始应用于临床。Zhang等通过智能化的分离系统及严格的质控体系，首次提出了洗涤菌群移植(Washed microbiota transplantation，WMT) 的概念[42]。WMT属于FMT范畴，但是粪菌经过更加严格的洗涤处理，将FMT的发展更推进了一步。临床证据和动物实验证实，WMT对IBD患者具有重要的临床治疗价值，在不降低FMT疗效的情况下显著降低了不良事件发生率[43]。目前尚无研究将WMT应用于PD治疗。我们相信，笔者团队及国内外****将会陆续开展WMT治疗PD的临床RCT研究。
尽管目前关于FMT治疗PD的研究还不够深入，但是FMT作为肠道菌群失调最直接有效的干预措施，可以预见FMT治疗PD的临床前景。随着对供体筛选、患者准备、移植途径、粪菌液的新鲜程度、移植次数、联合用药等问题的深入探究，我们有理由相信标准、高效、安全的FMT将为PD患者带来新的希望。
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