1918年的流感大流行导致全世界超过5000万人死亡。大多数死亡是由于IAV诱发了细菌共感染，而不是病毒的直接影响。同样，在2009年流感大流行期间，细菌共感染情况与IAV导致的死亡率呈正相关，重症监护室近30%的重症流感患者因合并感染GAS、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌和流感嗜血杆菌等而导致病情加重。抗生素的使用可以限制细菌共感染，从而减少流感相关的死亡。然而，随着细菌耐药性的增加，IAV引起的细菌共感染将不可避免地成为导致重症肺炎的重要原因之一。因此，了解IAV诱发细菌共感染的潜在机制对于抗共感染药物的研究具有重要意义。
IAV继发细菌共感染是一个非常复杂的过程，是病毒、细菌和宿主相互作用的结果。目前研究认为，IAV感染可以通过与细菌表面直接相互作用、破坏呼吸道的生理功能、上调细胞表面细菌粘附受体的表达、抑制抗细菌免疫反应等途径增加机体对细菌感染的易感性。然而，导致IAV诱发细菌共感染的关键宿主因素仍然难以确定。
CypA是一种肽基-脯氨酸顺/反异构酶，参与病毒感染、蛋白质折叠、细胞信号传导、炎症和肿瘤发生等生物学过程。该团队的前期研究表明，CypA能够调控IAV复制，促进RIG-I介导的抗病毒天然免疫应答，并且IAV感染后CypA表达显著上调（eLife，2017；Cell Microbio，2009）。此外，有报道称CypA的抑制剂环孢素A（cyclosporine A, CsA）有助于某些细菌感染的治疗。因此，推测CypA可能参与了IAV诱发细菌共感染的过程。
该研究发现IAV感染后显著上调的CypA能够与黏着斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）相互作用，抑制E3连接酶cCbl介导的FAK的泛素-蛋白酶体途径降解，并通过正调控FAK/Akt信号通路增强GAS粘附受体integrin α5的表达和肌动蛋白重排，从而促进GAS的粘附和入侵。这些研究结果表明，CypA在GAS感染中发挥着至关重要的作用，IAV可通过诱导宿主蛋白CypA的上调促进细菌共感染，提示IAV诱导关键宿主蛋白的表达是其继发细菌共感染的另外一种重要途径。
同时，该研究还发现免疫抑制药物CsA（也是CypA的抑制剂）能够显著抑制IAV-GAS共感染。众所周知，CsA广泛应用于移植医学，与标准免疫抑制治疗相比，CsA在移植中的使用有助于降低细菌感染的发生率。在该研究中，CsA通过靶向CypA调控FAK/Akt通路可以解释这一临床现象。因此，该研究为继发性细菌感染提供了一个很有应用前景的治疗靶点。
图1流感病毒诱导的CypA促进A组链球菌的粘附和入侵
图2流感病毒通过诱导宿主蛋白CypA的表达上调促进细菌共感染的模式图
中国科学院微生物研究所孙蕾项目研究员、刘文军研究员为论文共同通讯作者，博士研究生白晓园为论文第一作者，王北难研究员提供了重要帮助。该研究得到中国科学院战略性先导科技专项（B类）、国家自然科学基金委、国家科技部等资助。
论文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109159
