近日,北京大学第一医院金红芳教授团队与国家蛋白质中心(北京,凤凰中心)杨靖研究员团队合作在氧化还原领域权威期刊Redox Biology(影响因子=9.986)在线发表题为“Endogenous" SO2-dependent Smad3 redox modification controls vascular remodeling”的研究论文,首次揭示了内源性SO2调控血管病理生理学的新机制。该文章的第一作者为北京大学第一医院黄娅茜副教授,通讯作者为金红芳及杨靖。
论文发表在Redox Biology
二氧化硫(sulfur dioxide, SO2)以往被认为是废气,对人类健康造成有害影响。研究发现,SO2可在含硫氨基酸代谢途径中经天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase, AAT)催化生成,在调节血管功能中起着重要作用。然而,在体内生理和病理条件下,血管平滑肌细胞产生的内源性SO2是否影响血管稳态及其分子机制一直未完全阐明。
该研究发现,血管平滑肌细胞敲除AAT1的小鼠主动脉SO2含量降低,呈现出血管重构和血压升高。在血管紧张素II(angiotensin II, AngII)诱导的高血压小鼠模型中,研究者同样观察到血管重构的主动脉中SO2水平下降;而在血管平滑肌细胞AAT1转基因小鼠中,发现血管平滑肌细胞来源的SO2可抑制AngII诱导的血管重构和高血压形成。
SO2独特的化学性质使其可能活化生物体内一种至关重要的信号分子—过氧化氢(H2O2),形成氧化能力更强的过氧单亚硫酸阴离子,进而快速地将蛋白质半胱氨酸巯基氧化为次磺化形式(Sulfenylation)。利用杨靖课题组最新研发的定量化学蛋白质组学技术,研究团队在SO2处理的血管平滑肌细胞658个蛋白分子1137个半胱氨酸位点检测到特异性的次磺化反应,其中372个蛋白中有42%的BTD标记的次磺化位点在SO2处理后发生改变。采用DAVID进行GO和KEGG分析,结果显示,受SO2动态调控的次磺化蛋白在涉及中心代谢、氧化还原稳态、细胞骨架组构和应对缺血或高氧应激的细胞反应等生物学过程和通路中富集。
在所有受SO2动态调控的蛋白质中,研究人员发现了参与血管平滑肌细胞发育和疾病过程的关键转录因子——Smad3,在Smad3分子第64位半胱氨酸(cysteine 64, C64)被SO2次磺化修饰。在表达野生型Smad3的血管平滑肌细胞中,SO2显著增加Smad3次磺化水平;而在表达C64S(Smad3第64位半胱氨酸突变为丝氨酸)突变型Smad3的血管平滑肌细胞中,SO2则不影响Samd3的次磺化水平。为了证实Smad3次磺化的生理意义,研究发现AAT1过表达显著增加Smad3次磺化,抑制Smad3核转位,降低I型和III型胶原的表达;反之,AAT1基因敲低减少Smad3次磺化,促进Smad3核转位和下游I型和III型胶原蛋白的表达。在AngII诱导的血管重构动物模型中进一步证实了血管平滑肌细胞AAT1转基因小鼠的主动脉Smad3次磺化水平较野生型小鼠显著增加,也更能抵抗AngII诱导的Smad3磷酸化。
Smad3 C64是一个保守的锌配位半胱氨酸,参与形成DNA结合所必需的锌指结构。在表达野生型Smad3的血管平滑肌细胞中,SO2抑制Smad3-DNA结合活性,下调胶原表达;而在表达C64S突变型Smad3的血管平滑肌细胞中,SO2不影响Smad3的DNA结合活性以及胶原表达。在动物水平,研究人员采用CRISPR-Cas9技术构建了Smad3 C64S敲入小鼠,给予AngII诱导高血压模型。结果显示,尽管AngII显著增加Samd3WT/WT小鼠和Smad3C64S/WT小鼠主动脉Smad3磷酸化,诱导胶原沉积、血管重构和高血压形成,但只有在Samd3WT/WT小鼠中SO2能够逆转AngII诱导的这些效应,而在Smad3C64S/WT小鼠中,SO2不影响AngII诱导的上述效应。
SO2次磺化修饰Smad3抑制血管重构
总之,本文作者通过基因调控体内AAT1水平,证明了内源性SO2抑制AngII诱导的血管重构和高血压。SO2通过活化H2O2,导致血管平滑肌细胞蛋白质组中半胱氨酸残基位点特异性的氧化还原变化。上述研究进一步了揭示血管平滑肌细胞来源的SO2次磺化修饰Samd3 C64,抑制Smad3-DNA结合活性,最终抑制AngII诱导的血管重构和高血压,发挥血管保护效应。上述结果提示,通过上调AAT1/SO2来调节Smad3次磺化可能是一种潜在的血管疾病临床干预策略,而SO2和H2O2的相互作用可能为氧化还原信号转导机制提供新的见解。
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北大医院金红芳团队与合作者揭示内源性二氧化硫调控血管重构的新机制
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