近期，北京大学生命科学学院、北大-清华生命科学联合中心徐成冉研究员课题组在Molecular Metabolism发表了题为“Characterizing pancreatic β-cell heterogeneity in the streptozotocin model by single-cell transcriptomic analysis”的研究论文。该研究利用单细胞转录组分析了链脲佐菌素（streptozotocin, STZ）诱导的小鼠糖尿病模型中胰岛细胞的分子特征、揭示生理和病理状态下胰岛β细胞异质性，并评估了该模型中β细胞的功能缺失以及再生现象。
STZ诱导的小鼠糖尿病模型（图1）被广泛应用于糖尿病以及β细胞再生领域的研究。然而，目前对于该模型中胰岛细胞的状态以及分子特征了解十分有限。该研究利用单细胞转录组测序技术得到STZ处理后的不同时间胰岛细胞的转录组，并与未处理的胰岛细胞进行比较分析。结果显示，未处理的β细胞在转录组上存在异质性，绝大部分为Glut2高表达细胞（Glut2^high）以及一小部分Glut2低表达细胞（Glut2^low）组成。单次大剂量STZ处理后，Glut2^high 细胞大量凋亡，Glut2^low 细胞存活下来并且转录组发生进一步改变（图2）。除鉴定出生理及病理状态下β细胞转录组的异质性，该研究还解析了Glut2^low细胞的分子特征，发现病理状态下这类β细胞在功能缺失的同时自身代谢发生紊乱，与糖尿病患者β细胞的分子特征具有一定的相似性。这些分子特征不仅可以作为β细胞功能缺失的分子标记，更为糖尿病药物筛选提供可能的靶点。

图1: STZ处理快速杀死胰岛β细胞，产生糖尿病表型

图2: β细胞在生理和病理状态下的异质性
领域内认为在病理状态下，胰岛细胞会分化到发育早期的不成熟状态。但作者结合发育过程中β细胞分化路径分析，发现病理条件下的胰岛β细胞的转变方向和β细胞发育进程不同（图3）。

图3: β细胞病理状态转变方向和发育进程不同
该研究还对STZ处理后其它内分泌细胞的转录组变化进行了分析。与β细胞不同，其它内分泌细胞在STZ诱导的糖尿病模型中转录组未发生明显改变（图4）。此外，用STZ诱导β细胞大量凋亡后，经过较长时间的追踪，β细胞数量并未恢复，过程中也未检测到领域内报道的α细胞向β细胞的转分化，说明在单次高剂量STZ诱导的糖尿病模型中，β细胞的再生现象即使存在，也十分稀少。

图4: STZ模型中非β内分泌细胞转录组无变化
综上，该研究利用高精度的单细胞转录组测序技术，解析了STZ模型中胰岛内分泌细胞的表达特征，鉴定到生理及病理条件下β细胞转录组上的异质性，并对STZ模型中β细胞的状态以及再生现象进行评估，加深了对于STZ模型的理解，为该模型今后的应用提供了重要启示。此外，该研究鉴定到的病理条件下β细胞的表达特征为糖尿病药物的筛选提供了线索。
生命学院博士研究生冯烨、邱伟林为该论文的并列第一作者。徐成冉、勃林格殷格翰公司叶俊青博士以及Joerg D. Hoeck博士为该论文的共同通讯作者。北京大学博士后于欣欣、李林宸、杨李，博士研究生张雨、何茂扬以及勃林格殷格翰公司张巍怡博士、Michael Franti博士为该研究作出了重要贡献。这项研究得到国家自然科学基金以及勃林格殷格翰公司的经费支持。