图1. 胰腺β细胞再生策略
无论哪种再生方式，都是建立在对体内胰腺细胞分化程序深入了解的基础上来实现的。过去的几十年间，基于传统遗传学方法搭建了胰腺发育的大致框架，但由于技术手段和器官复杂性等限制，胰腺内分泌和外分泌谱系分化和成熟过程一直未能被详细揭示。鉴于此，目前胰岛β细胞的再生效果仍不理想。
得益于近年来单细胞技术的发展，科学家能够重新从单细胞的角度审视胰腺发育和再生过程中谱系发育路径、过渡细胞状态、细胞类群异质性和细胞分子特征等重要问题，极大增进了对胰腺发育和再生过程的理解。
北京大学徐成冉研究员课题组致力于哺乳动物胰腺和肝脏发育与再生研究。近年来，他们结合遗传谱系追踪和单细胞技术，系统研究了胰腺谱系分化和成熟过程及其调控机制，在领域内发表了数篇代表性论文（Qiu et al, Cell Metabolism, 2017; Yang et al, Hepatology, 2017; Li et al, EMBO Reports, 2018; Yu et al, Development, 2018; Yu et al, EMBO Journal, 2019）。该课题组近期受邀为Development撰写了题为“Understanding generation and regeneration of pancreatic β cells from a single-cell perspective”的综述论文。
在论文中，作者总结了近期利用单细胞技术解析哺乳动物胰腺体内发育的相关论文，并依据该课题组一系列单细胞水平的研究结果提出了胰腺整个器官发生过程中胰腺谱系分化的新模型（图2）。在此模型中，作者详细归纳了胰腺谱系分化的节点、中间状态及其细胞特征。这个模型也为后续的分子机理研究提供了重要的依据，并为胚胎干细胞体外分化提供了蓝图。
图2. 小鼠胰腺外分泌谱系和α/β谱系的发育模型
另外，关于体内其它类型细胞向β细胞转分化的研究存在很多相互矛盾的结果，领域内争议很大。总结这些研究结果，作者认为在未来的研究中结合单细胞技术和遗传追踪技术重新审视细胞命运转换的过程，将会解决先前研究中有争议的结论，促进β细胞体内再生领域健康发展。
作者对这一领域提出展望：单细胞多组学研究、成像学研究以及遗传学研究相结合将有助于我们深入理解胰腺发育的机理；单细胞研究和基因编辑技术相结合将促进体外β细胞的再生研究。同时，作者指出由于目前对胰岛各类内分泌细胞的分化路径和调控机制还知之甚少，因此对这个问题的研究将有助于我们在体外组装胰岛类器官。
徐成冉为本文通讯作者，北京大学生命科学学院博士后于欣欣为第一作者。徐成冉课题组李林宸、邱伟林、杨李、张雨薇、王卫华、杨柳、许子然、张雨、何茂扬等人的研究工作对本论文中胰腺谱系分化新模型的提出作出了重要贡献。这项研究得到北京大学-清华大学生命科学联合中心、国家自然科学基金委和科技部资助。
