日前,北京大学分子医学研究所、北大-清华生命科学联合中心、生物膜国家重点实验室、麦戈文(北大)脑科学研究所周专实验室发表论文“Synaptotagmin-11 is a critical mediator of parkin-linked neurotoxicity and Parkinson’s disease-like pathology”,揭示了20年未解的parkin失活导致帕金森病(PD)的分子病理机制。相关研究工作于2018年1月发表在Nature communications杂志。
PD是仅次于老年痴呆症的常见神经退行病。Parkin基因失活突变是常染色体隐性遗传性PD原因之一,导致50%家族性早发PD和20%散发性青少年PD。Parkin突变失活致其底物在多巴胺神经元中异常聚集,产生神经毒性,是致病原因。尽管目前已发现十几种Parkin底物,但是具体哪个底物导致PD病症并不清楚。突触结合蛋白Syt11与PD发生有遗传相关性,但Syt11的生理功能及其与PD的关系也不清楚。周专研究组通过研究神经分泌,去年发现Syt11是首个胞吞负向调节蛋白。它抑制细胞膜形成内陷结构,抑制clathrin介导的胞吞、囊泡循环和神经递质的可持续分泌(Wang et al., EMBO Reports, 2016)。
本文课题组进一步探索了Syt11在PD病理过程中的作用,利用小鼠细胞实验和在体实验证明Syt11是parkin蛋白的底物。parkin通过介导Syt11泛素化、蛋白降解,调节Syt11在多巴胺神经的异常积聚,从而抑制DA神经元的胞吞、囊泡循环和DA分泌,引发PD的病程和DA神经凋亡(如图)。本研究还解决了parkin致PD的分子病理机制,为治疗PD提供了潜在药靶。
分子医学研究所王昌河博士(现西安交通大学PI)、康新江博士(现聊城大学PI)、博士研究生周莉为本文并列第一作者,周专教授为通讯作者。
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分子医学研究所周专课题组揭示parkin相关帕金森病的分子机制
本站小编 Free考研/2020-04-10
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