课题组在前期研究中已揭示FAM3A是一个新线粒体蛋白，其在肝脏表达受抑制的2型糖尿病及非酒精性脂肪肝发生过程中起重要作用。然而，糖尿病发生时，肝脏FAM3A表达受抑制的机制尚不清楚（Hepatology 2014）。课题组结合生物信息学预测和一系列细胞生物学手段，证实FAM3A是miR-423-5p的靶基因。miR-423-5p可直接抑制FAM3A-ATP-CaM通路。在脂肪肝患者及糖尿病小鼠肝脏中，miR-423-5p表达异常升高。在糖尿病小鼠肝脏中抑制miR-423-5p可改善高血糖及脂肪肝，而在正常小鼠肝脏中过表达miR-423-5p则导致肝脏糖脂代谢异常。在脂肪肝患者及糖尿病小鼠肝脏中，NFE2表达水平明显增加。肥胖发生时，肝脏NFE2表达被激活，其通过诱导miR-423-5p表达抑制FAM3A-ATP-Akt通路，导致肝脏及全身糖脂代谢紊乱。抑制NFE2/miR-423-5p信号轴激活FAM3A表达有可能成为2型糖尿病的新干预策略（Diabetes 2017 Apr 14. doi: 10.2337/db16-1172.[Epub ahead of print]，http://diabetes.diabetesjournals.org/content/early/2017/04/13/db16-1172.long，博士生杨卫利是论文第一作者，杨吉春为论文通讯作者）。目前，课题组已筛选到数种激活FAM3A表达的小分子，其显示了良好的抗糖尿病、脂肪肝及肥胖效果（待投稿）。
在糖尿病小鼠肝脏组织中，FAM3基因家族另一成员FAM3C表达也显著降低。在糖尿病小鼠肝脏特异性过表达FAM3C基因后，小鼠高血糖、全身胰岛素抵抗及脂肪肝症状显著缓解。在糖尿病小鼠肝脏过表达FAM3C抑制糖脂异生关键基因的表达。FAM3C通过诱导CaM表达进而激活Akt，且这一过程不依赖胰岛素及细胞外Ca2+内流。研究进一步揭示FAM3C通过激活HSF1调控CALM1表达，抑制HSF1，能反转FAM3C对CALM1表达、Akt激活及糖异生抑制的作用。在激活Akt通路的同时，FAM3C还抑制mTOR-SREBP1C-FAS通路，抑制肝脏脂质合成，缓解脂肪肝。本研究揭示了在肥胖状况下，肝脏FAM3C表达下降将会抑制HSF1-CaM通路，导致糖代谢和脂代谢失调，而恢复FAM3C-HSF1-CaM信号通路有利于改善肝脏糖脂代谢异常。（Diabetes 2017 Feb 28. doi: 10.2337/db16-0993.[Epub ahead of print]，http://diabetes.diabetesjournals.org/content/early/2017/02/27/db16-0993.long，博士生陈真真和硕士生丁立伟是论文共同第一作者，杨吉春为论文通讯作者）。目前，课题组已筛选到了几种能激活FAM3C表达的小分子，正在评估其抗糖尿病效果。
随着糖尿病病情的发展，胰岛素抵抗及胰岛功能衰竭进行性加重，现有的很多干预药物往往难以有效控制血糖。该系列研究揭示FAM3A及FAM3C分别从功能性激活及转录水平激活CaM-Akt通路，以非胰岛素依赖途径抑制肝脏糖异生过程，缓解高血糖，为伴随严重胰岛素抵抗的2型糖尿病及脂肪肝患者治疗提供了数个潜在的干预靶点。
FAM3A与FAM3C通过功能性及转录激活CaM，抑制肝脏糖脂异生缓解糖尿病及脂肪肝
本课题受国家基金委优秀青年基金及面上项目、科技部慢性病项目及北京市重点项目资助。杨吉春团队己在Hepatology、Diabetes、ATVB、J.B.C、JMCC、BBA及Nutr Rev等国际著名期刊上发表SCI论文50余篇，总影响因子约360，其中第一及通讯作者论文32篇；近年来以通讯作者身份在Hepatology、Diabetes、NAR等国际著名期刊上发表研究论文21篇，总影响因子约120。
编辑：山石
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