<script type="text/javascript" src="https://cdn.bootcss.com/mathjax/2.7.2-beta.0/MathJax.js?config=TeX-AMS-MML_HTMLorMML"></script> <script type='text/x-mathjax-config'>MathJax.Hub.Config({tex2jax: {inlineMath: [['$', '$'], ['\\(', '\\)']]}});</script> 赵腾跃¹, 李华², 殷涛¹, 刘东旭¹, 魏浩然³
1. 保定市脑血管病医院神经内科, 河北 保定 071000;
2. 河北大学附属医院内科, 河北 保定 071000;
3. 保定市脑血管病医院影像科, 河北 保定 071000
2020-10-21 收稿, 2021-02-03 录用
基金项目: 河北省医学科学研究重点课题计划(20181256)资助
^*通讯作者: 李华

摘要: 本研究探究了功能磁共振成像技术评估药物难治性颞叶癫痫患者的记忆、语言及认知功能的应用价值。选取148例药物难治性颞叶癫痫患者作为实验组，另选取148例健康者作为对照组参与测试，两组患者均行功能磁共振成像技术检查记忆、语言及认知功能，分析功能磁共振成像技术的评估效果。结果表明，动词生成语言任务模式下，功能磁共振成像结果显示实验组在左侧额下回、左侧额中回、右侧中央前回、左侧颞中回、左侧颞下回和楔前叶部位激活强度明显弱于对照组。2-back目标记忆任务模式下，实验组的双侧丘脑、内侧前额叶和顶叶部位实验组的激活强度明显弱于对照组。注意力任务模式下，实验组的后扣带回、楔前叶和双侧顶叶部位激活强度明显弱于对照组（P < 0.05）。综上所述，功能磁共振成像结果可以用于分析药物难治性颞叶癫痫患者的语言、记忆及认知功能，在癫痫患者的认知功能损害评估和治疗方案制定方面有重要的临床价值。
关键词: 功能磁共振成像颞叶癫痫认知功能
Application of Functional MRI in the Evaluation of Memory, Language and Cognitive Functions in Patients with Drug-refractory Temporal Lobe Epilepsy
ZHAO Tengyue¹, LI Hua², YIN Tao¹, LIU Dongxu¹, WEI Haoyan³
1. Department of Neurology, Baoding Cerebrovascular Disease Hospital, Baoding 071000, Hebei, P. R. China;
2. Department of Medicine, Affiliated Hospital of Hebei University, Baoding 071000, Hebei, P. R. China;
3. Imaging Department, Baoding Cerebrovascular Disease Hospital, Baoding 071000, Hebei, P. R. China
^*Corresponding author: LI Hua
Abstract: The purpose of this paper was to explore the value of functional magnetic resonance imaging (fMRI) in evaluating memory, language and cognitive functions in patients with drug-resistant temporal lobe epilepsy. There were 148 patients with drug-resistant temporal lobe epilepsy who were selected as experimental group, and 148 healthy people who were selected as the control group. Both groups of patients underwent fMRI to check their memory, language and cognitive functions. And the advantages and disadvantages of fMRI were analyzed. The results showed that in the verb generation language task mode, the activation intensity in the following regions of the experimental group was significantly weaker than that of the control group, 417including the left inferior frontal gyrus, left middle frontal gyrus, right central anterior gyrus, left middle temporal gyrus, left Inferior temporal gyrus and precuneus regions. The activation intensity in the following regions of the experimental group in the 2-back target memory task mode was significantly weaker than that of the control group, including bilateral thalamus and medial prefrontal lobe, as well as parietal lobe areas. The activation intensity in the following regions of the experimental group under the attention task mode was significantly weaker than that of the control group, including the posterior cingulate gyrus and precuneus, as well as bilateral parietal lobe regions (P < 0.05). In summary, the results of fMRI can be used to analyze the language, memory and cognitive functions of patients with medication-resistant temporal lobe epilepsy.
Key words: functional magnetic resonance imaging(fMRI)temporal lobe epilepsycognitive function
癫痫(epilepsy, EP)是一种常见的神经系统疾病，是由脑神经元高度同步化异常放电导致的神经系统综合征，临床表现为短暂的中枢神经系统功能异常。大约有20%~30%的癫痫患者是药物难治性癫痫^[1]。过往研究结果表明，大多数癫痫患者会有不同程度的认知功能障碍，严重影响患者的生活质量^[2]。近年来，随着神经影像学多种技术的发展，癫痫患者的认知功能受损已经开始使用影像学手段进行评估，进而指导患者的后续治疗。由于颞叶癫痫(TLE)是癫痫的常见类型之一，所以目前对于癫痫的认知受损研究主要集中于颞叶癫痫导致的认知功能受损，包括语言功能和记忆功能等^[3]。颞叶病变的标志表现为长时记忆储存能力的受损，颞叶癫痫患者同时还会有工作记忆、认知灵活性等执行功能方面的减弱^[4]。功能磁共振成像可以利用脑活动时血氧代谢不匹配的现象，通过功能核磁共振成像信号的改变进行成像，对图像进行分析后可以评估患者的认知功能改变情况，从而对临床诊断和治疗提供指导^{[5, 6]}。本研究通过功能磁共振成像技术对药物难治性颞叶癫痫患者进行记忆功能受损程度、语言功能改变及认知功能的评估，分析功能磁共振成像技术的特点，探究功能磁共振成像技术在评估药物难治性颞叶癫痫患者的记忆、语言及认知功能方面的应用价值，为药物难治性颞叶癫痫的治疗方案制定提供更多实验数据和参考。
1 资料与方法1.1 资料选择2018年12月1日~2019年12月1日于保定市脑血管病医院神经内科就诊的148例药物难治性颞叶癫痫患者作为实验组。纳入标准：确诊为颞叶癫痫；临床表现为愣神、自动症或者继发性全面强直阵挛性发作；曾服用1种及以上抗癫痫药物，病情没有显著改善。排除标准：合并严重心、肝、肾、肺等重要脏器功能障碍；合并系统性疾病；合并其它精神科疾病。另选取148例健康者作为对照组参与测试，两组患者均行功能磁共振成像技术检查记忆、语言及认知功能。实验组患者平均年龄(38.4±11.08)岁，平均受教育时间(11.8±3.08)年，其中男71例、女77例；对照组健康者平均年龄(36.9±10.56)岁，平均受教育时间(12.4±3.22)年，其中男80例、女68例。两组患者一般情况的差异无统计学意义。两组患者均为右利手，母语均为汉语，视力或矫正视力正常，通过MMSE测试结果无明显智力异常，均无明显焦虑或抑郁症状。此研究已经征得患者及其家属同意，并获医学伦理委员会批准。
1.2 方法采用功能磁共振成像技术(functional magnetic resonance imaging, fMRI)检查语言、记忆、注意集中能力。仪器为GE 1.5T Twin Speed Infinity with Excite Ⅱ磁共振全身扫描仪及头部正交线圈。
语言能力：成像区域覆盖全脑。fMRI扫描采用GRE-EPI序列，TR/TE 2500/60 ms，FOV 24 cm，矩阵64×64，层厚5 mm，层间距1 mm。所有病例均采用动词生成语言任务模式进行功能像数据采集。扫描采集的图像，应用统计参数图进行图像预处理，包括运动校正、空间标准化和平滑处理。然后采用一般线性模型对fMRI数据进行随机效应分析和模型估计，将每一个体素的时间-信号强度曲线与模型曲线进行相关分析，获得全脑像素的相关系数，对相关系数进行像素水平的t检验。统计阈值概率设定为P＜0.05(校正)，激活体积阈值设定为10个体素。观察有统计学意义的体素所在脑区及其MNI坐标，记录激活区的激活强度，两组间比较采用单样本t检验。
记忆能力：以矢状位定位，先使用快速自旋回波(FSE)序列，采集T1WI横断面解剖图像，扫描参数：TR 500 ms，TE 35 ms，层厚3 mm，间隔0.5 mm。功能成像T2*WI(BOLD)采用梯度回波-平面回波成像(GRE-EPI)序列，扫描参数：TR 2999 ms, TE 35 ms，FOV 24 cm，层厚3 mm，间隔0.5 mm，采集与解剖图像完全相同层面的功能图像。所有病例均采用2-back目标记忆任务模式进行功能像数据采集。扫描采集的图像应用统计参数图进行图像预处理，包括realign、normalize、smooth三种基本处理，realign是将图像重新排列对齐，进行移动校正；normalize是将图像进行标化，转换为标准脑数据；smooth主要是光滑过程，降低影响因素，提高统计效率。选择处理模型及参数估计：根据图像采集时选用的参数及刺激模式选择处理模型，用HRF程序校正实验中的血流动力学延迟反应，滤掉高频及低频图像。
注意力集中能力：扫描采集基于梯度回波脉冲的单次激发平面回波成像序列，同时采集常规诊断序列T1WI、T2WI、DWI(扫描参数：TR/TE 2000 ms/30 ms，FOV 240 mm×240 mm，矩阵64×64，FA 90°，采集250个时间点，层厚4 mm，层间距0.4 mm，扫描方向平行于前后联合，共采集30层，覆盖全脑)及垂直于海马的冠状位T2FLAIR(扫描参数：TR/TE/TI：7000 ms/87 ms/2500 ms，矩阵：232×256，FOV：199 mm×220 mm，层厚：4.0 mm，共28层)，判断脑结构是否异常。所有病例均采用注意力任务模式进行功能像数据采集。扫描采集的图像应用统计参数图进行图像预处理，包括时间校正、头动校正，头部平动均小于1 mm，转动均小于1°；同时使用再釆样进行归一化，把个体图像配准到标准蒙特利尔空间，以全宽半高为8 mm的高斯核进行平滑，然后用带通滤波器提取信号，去除低频漂移及呼吸、心跳等高频噪声，最后去除线性趋势。
1.3 统计学分析用SPSS 22.0软件包对所有数据进行统计学分析。统计数据通过Shapiro Wilk检验判断是否符合正态分布，通过Levene检验判断是否符合方差齐性。涉及到的计量资料用均数±标准差(x±s)表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料用个数/百分比(n/%)表示，组间比较采用卡方检验。以α= 0.05(双尾)为检验水准，P < 0.05判定为差异有统计学意义。
2 结果2.1 功能磁共振成像技术检查语言任务模式下实验组与对照组患者图像结果比较分析比较实验组与对照组在语言任务模式下功能磁共振成像结果中全脑激活脑区的差异，结果显示实验组在左侧额下回、左侧额中回、右侧中央前回、左侧颞中回、左侧颞下回和楔前叶部位的激活强度明显弱于对照组(P < 0.05)。见表 1。
表1

表 1 功能磁共振成像技术检查语言任务模式下实验组与对照组患者各脑区激活强度结果 分组 左侧额下回 左侧额中回 右侧中央前回 左侧颞中回 左侧颞下回 楔前叶 实验组 2.34±1.28 2.16±1.04 2.56±1.06 2.62±1.12 1.42±0.86 2.60±0.78 对照组 4.38±1.58 4.54±1.60 4.40±1.72 4.48±1.69 4.08±1.46 3.72±1.80 t 12.205 15.17 11.079 11.161 19.098 6.946 P 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

表 1 功能磁共振成像技术检查语言任务模式下实验组与对照组患者各脑区激活强度结果

2.2 功能磁共振成像技术检查2-back目标记忆任务模式下实验组与对照组患者图像结果比较分析实验组与对照组在2-back目标记忆任务模式下功能磁共振成像结果中全脑激活脑区的差异，结果显示在实验组双侧丘脑、内侧前额叶和顶叶部位的激活强度明显弱于对照组(P < 0.05)。见表 2。
表2

表 2 功能磁共振成像技术检查记忆任务模式下实验组与对照组患者各脑区激活强度结果 分组 左侧丘脑 右侧丘脑 左侧内侧前额叶 右侧内侧前额叶 左侧顶叶 右侧顶叶 实验组 2.16±0.88 2.13±1.09 2.46±1.02 2.36±1.18 1.65±0.84 2.72±0.80 对照组 4.46±1.16 4.16±1.46 4.49±1.80 4.47±1.82 4.83±1.26 4.60±1.78 t 19.217 13.55 11.937 11.834 25.547 11.720 P 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

表 2 功能磁共振成像技术检查记忆任务模式下实验组与对照组患者各脑区激活强度结果

2.3 功能磁共振成像技术检查注意力任务模式下实验组与对照组患者图像结果比较分析实验组与对照组在注意力任务模式下功能磁共振成像结果中全脑激活脑区的差异，结果显示实验组在后扣带回、楔前叶和双侧顶叶部位的激活强度明显弱于对照组(P < 0.05)。见表 3。
表3

表 3 功能磁共振成像技术检查注意力任务模式下实验组与对照组患者各脑区激活强度结果 分组 后扣带回 左侧顶叶 右侧顶叶 楔前叶 实验组 2.83±1.38 2.14±1.09 2.53±1.10 2.70±1.65 对照组 4.29±1.56 4.38±1.63 4.26±1.70 4.15±1.56 t 8.538 13.89 10.394 70769 P 0.000 0.000 0.000 0.000

表 3 功能磁共振成像技术检查注意力任务模式下实验组与对照组患者各脑区激活强度结果

3 讨论癫痫患者反复发病会引起神经元细胞缺氧、变性甚至坏死，从而导致大脑众多重要结构遭到破坏。患者的语言、记忆等认知功能与颞叶的海马和杏仁核等结构有关。在大脑结构水平，认知功能的损害主要表现为海马硬化和杏仁核萎缩^[7]。有研究对药物难治性颞叶癫痫患者使用了功能磁共振成像语言范例表，结果表明患者左侧海马硬化会影响语言的偏侧优势，说明海马与语言优势的建立有密切的关系^[8]。也有研究结果表明左侧颞叶的海马容积改变或硬化与延迟回忆评分相关^[9]。杏仁核和海马一样也是颞叶结构，颞叶癫痫患者中常见杏仁核萎缩、容积下降。有研究结果表明，杏仁核功能紊乱与颞叶癫痫患者情绪行为的改变和学习记忆障碍相关^{[10, 11]}。
功能磁共振成像是根据患者不同脑区的血氧水平生成信号，从而反映受试者的神经元活动情况。目前，功能磁共振成像已经成为临床上评估药物难治性癫痫的重要手段，可用于定位患者的致痫灶区，评估患者语言和记忆等认知功能水平，从而指导手术方案的制定^[12]。目前临床上对癫痫患者的认知功能评估的“金标准”是颈内动脉异戊巴比妥测试，但是这种方法是有创的，且受血管状况的影响^[13]。有研究表明，功能磁共振成像不仅没有以上几点弊端，而且评估患者物体命名下降程度等认知功能的准确性也更高^[14]。目前临床上可以将功能磁共振成像和神经导航技术结合起来用于制定癫痫患者手术方案，计划脑部结构的切除范围，从而提高手术的精确度和安全性，最大程度地避免患者术后认知功能损伤^[15]。但功能磁共振尚有一些局限性。首先，功能磁共振成像是间接地反映受试者的神经元活动情况，理论上来说可信度不足^[16]。其次，功能磁共振成像在获取患者与癫痫相关的脑部结构信号时易受到血管异常等因素的影响，信号容易失真甚至丢失，这对检查的灵敏度也会有很大影响^[17]。所以功能磁共振成像技术需要进一步发展和优化，攻破上述技术壁垒，才能在临床上完全替代传统的认知功能检测方法。
人类的意识是一个极为复杂的过程，不同刺激经传入神经传入中枢神经，相应脑功能区激活从而产生语言、记忆以及注意力。功能磁共振是基于BOLD效应成像的，即利用脑组织中血氧饱和度的变化来制造对比的MRI技术。当大脑的某一功能区域被激活时，该区域组织耗氧量增多，脱氧血红蛋白升高；同时该功能区域会有更多的血流灌注，氧合血流带来更多的氧合血红蛋白，从而导致氧合血红蛋白/脱氧血红蛋白比例升高，导致T2WI或T2*WI信号增高。基于以上理论，一般认为脑组织相应区域被激活时信号强度增大，而脑组织相应区域被抑制时信号强度减小。在相应任务模式时，通过不同方式刺激神经，引起相应功能区被激活。本研究中，在动词生成语言任务模式下，目标功能区fMRI试验任务选择包括多个语言任务，可有效激活Broca区和辅助运动区等多个与运动性语言相关的脑区。结果显示在左侧额下回、左侧额中回、右侧中央前回、左侧颞中回、左侧颞下回和楔前叶部位实验组的激活强度明显弱于对照组药物难治性癫痫患者，说明在语言能力的缺失与以上脑区受损有关。记忆任务模式下，要求研究对象判断当前出现的项目是否与连续出现的测验项目，最后回忆本实验的数目，2-back记忆任务需对记忆形成编码、存贮和复述。结果显示在双侧丘脑、内侧前额叶和顶叶部位实验组的激活强度明显弱于对照组，表明记忆缺损可能与丘脑、前额叶和顶叶的功能缺陷有关。在注意力模式中，采用闪烁的棋盘作为视觉刺激，采用电压脉冲刺激作为触觉刺激，采用音调作为听觉刺激，刺激间隔随机为10 s、15 s、和20 s。因为刺激模式与刺激间隔不同，所以受试者必须集中精力方能在相应脑反应区产生冲动。结果显示在后扣带回、楔前叶和双侧顶叶部位实验组的激活强度明显弱于对照组，表明注意力难以集中可能与后扣带回、楔前叶和双侧顶叶病变相关。
本实验表明功能磁共振成像能够显示患者的语言区和记忆区等认知相关脑功能区，不仅简便、准确，而且能够与传统检测手段之间相互补充信息，对药物难治性颞叶癫痫患者手术方案制定有重要意义，适合在临床上推广使用，可为药物难治性颞叶癫痫诊断和治疗提供更多有效信息。

参考文献

[1]	John J Z, Bal C, Maes A, et al. Comparative analysis of MR imaging, ictal SPECT and EEG in temporal lobe epilepsy: a prospective IAEA multi-center study[J]. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 2008, 35(1): 107-115. DOI:10.1007/s00259-007-0526-y
[2]	Stefan H, Pawlik G, Cher-Schwarz H G, et al. Functional and morphological abnormalities in temporal lobe epilepsy: a comparison of interictal and ictal EEG, CT, MRI, SPECT and PET[J]. Journal of Neurology, 1987, 234(6): 377-384. DOI:10.1007/BF00314081
[3]	Barr W B, Karantzoulis S. Temporal Lobe Epilepsy[M]. New York: Springer, 2017.
[4]	Del Gaizo J, Mofrad N, Jensen J H, et al. Using machine learning to classify temporal lobe epilepsy based on diffusion MRI[J]. Brain & Behavior, 2017, 7(4): e00801.
[5]	Coan A C, Chaudhary U J, Grouiller F, et al. EEG-fMRI in the presurgical evaluation of temporal lobe epilepsy[J]. Journal of Neurology Neurosurgery & Psychiatry, 2015, 87(6): 642-649.
[6]	Van Graan L A, Lemieux L, Chaudhary U J. Methods and utility of EEG-fMRI in epilepsy[J]. Quantitative Imaging in Medicine & Surgery, 2015, 5(2): 300-312.
[7]	Hellwig S, Gutmann V, Trimble M R, et al. Cerebellar vo-lume is linked to cognitive function in temporal lobe epilepsy: a quantitative MRI study[J]. Epilepsy & Behavior, 28(2): 156-162.
[8]	Yamano M, Akamatsu N, Tsuji S. Cognitive function related to temporal lobe epilepsy: advances in research on new cognitive function[J]. Brain Nerve, 2013, 65(5): 551-559.
[9]	Yang X Y, Long L L, Xiao B. Effects of temporal lobe epilepsy and idiopathic epilepsy on cognitive function and emotion in children[J]. Chinese journal of Contemporary Pediatrics, 2016, 18(7): 577-581.
[10]	Elbanhawy I, Fahmy E M, Sharaf S, et al. Association between serum apolipoprotein E and cognitive functions in Egyptian patients with temporal lobe epilepsy[J]. Acta Neurologica Belgica, 2019, 121: 161-166. DOI:10.1007/s13760-019-01167-7
[11]	Santangelo G, Trojano L, Vitale C, et al. Cognitive dysfunctions in occipital lobe epilepsy compared to temporal lobe epilepsy[J]. Journal of Neuropsychology, 2015, 11(2): 277-290.
[12]	Zhang Z, Lu G, Zhong Y, et al. Impaired attention network in temporal lobe epilepsy: a resting FMRI study[J]. 2009, 458(3): 97-101.
[13]	Jokeit H, Okujava M, Woermann F G. Memory fMRI late-ralizes temporal lobe epilepsy[J]. 2001, 57(10): 1786-93.
[14]	Benke T, K?ylü B, Visani P, et al. Language lateralization in temporal lobe epilepsy: a comparison between fMRI and the Wada test[J]. Epilepsia, 2006, 47(8): 1308-1319. DOI:10.1111/j.1528-1167.2006.00549.x
[15]	Limotai C, Mirsattari S M. Role of functional MRI in presurgical evaluation of memory function in temporal lobe epilepsy[J]. Epilepsy Research & Treatment, 2012, 2012: 687219.
[16]	Towgood K, Barker G J, Caceres A, et al. Bringing memory fMRI to the clinic: comparison of seven memory fMRI protocols in temporal lobe epilepsy[J]. Human Brain Mapping, 2015, 36(4): 1595-1608. DOI:10.1002/hbm.22726
[17]	Szaflarski J P, Gloss D, Binder J R, et al. Practice guideline summary: Use of fMRI in the presurgical evaluation of patients with epilepsy: report of the guideline development, dissemination, and implementation subcommittee of the American academy of neurology[J]. Neurology, 2017, 88(4): 395-402. DOI:10.1212/WNL.0000000000003532