青岛市市立医院东院区放射科, 山东 青岛 266071
2019-05-09 收稿, 2019-06-18 录用
*通讯作者: 张专昌, E-mail: zzc13854291960@163.com
摘要: 本文探究了磁共振弥散加权成像（diffusion-weighted magnetic resonance imaging，DWMRI）对周围型非小细胞癌（NSCLC）的诊断意义及放化疗疗效的评估作用。选取2016年1月~2019年1月于我院就诊的NSCLC患者100例，放疗处方剂量46~66 Gy，单次剂量2.0~2.2 Gy，每日放疗1次，每周5次，并配合化疗治疗。放化疗前后应用CT与DWMRI观察放化疗前后近期疗效、DWMRI高信号表达、表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）值变化以及影响预后的因素。研究结果显示，CT与MRI图像评价放疗前后100例NSCLC患者中，CR组28例，PR组53例，NR组19例（PD 2例，SD 17例），治疗有效率为81.00%，CR组和PR组患者1、2、3年无进展生存率分别为89.29%、46.42%、39.28%和56.60%、37.74%、33.97%，差异具有统计学意义（χ2=24.500，P=0.000）。放疗后肺癌原发灶DWMRI高信号消失35例，未消失65例；淋巴结高信号完全消失者40例，未完全消失者35例；肺癌原发灶、淋巴结完全消失者18例，未完全消失者29例。两组NSCLC患者1、2、3年无进展生存率分别为71.25%、34.52%、25.00%与35.64%、4.50%、4.50%，差异具有统计学意义（χ2=25.790，P=0.000）。原发灶与转移淋巴结放疗前CR、PR、NR组ADC值逐渐升高，而ΔADC值逐渐降低，放疗后治疗效果CR组最优，PR组优于NR组（P < 0.05）；高信号完全消失组，原发灶放疗前后ADC值均低于高信号部分消失组，而ΔADC值较高；转移淋巴结高信号完全消失组放疗前后ADC值、ΔADC均高于高信号部分消失组，差异具有统计学意义（P < 0.05）。本文还进行了Cox回归模型多因素预后分析，发现TNM分期及DWMRI为影响预后的主要因素。本研究证实DWMRI对肿瘤治疗的微环境变化较为敏感，ADC值的变化可以在早期监视肿瘤诊断效果，为临床NSCLC治疗与诊断提供参考依据。
关键词: DWMRI周围型非小细胞癌(NSCLC)诊断放化疗疗效
Evaluation of Radiotherapy and Chemotherapy in Peripheral Non-small Cell Carcinoma by DWMRI
ZHAO Hong, ZHANG Zhuanchang
Qingdao Municipal Hospital, Qingdao 266071, Shandong, P. R. china
*Corresponding author: ZHANG Zhuanchang, E-mail: zzc13854291960@163.com
Abstract: This paper evaluated the diagnostic value of diffusion-weighted imaging (diffusion-weighted magnetic resonance imaging, DWMRI) in peripheral non-small cell carcinoma (NSCLC) and evaluate the efficacy of radiotherapy and chemotherapy. From January 2016 to January 2019, 100 cases of NSCLC were treated in our hospital. The prescription dose of radiotherapy was 46~66 Gy, 2.0~2.2 Gy once a day, 5 times a week, combined with chemotherapy. CT and DWMRI, were used before and after radiotherapy and chemotherapy to observe the short-term curative effect, the high signal expression of DWMRI, the change of apparent diffusion coefficient (apparent diffusion coefficient, ADC) value and the prognostic factors. CT and MRI images were used to evaluate the curative effect of 100 patients with NSCLC before and after radiotherapy. There were 28 cases in CR group, 53 cases in PR group, 19 cases in NR group (PD 2 cases, SD 17 cases). The effective rate was 81.00% in CR group and PR group. The 3-year progression-free survival rates were 89.29%, 46.42%, 39.28% and 56.60%, 37.74%, 33.97%, respectively (χ2=24.500, P=0.000). After radiotherapy, DWMRI hyperintensity disappeared in 35 cases and did not disappear in 65 cases, lymph node hyperintensity disappeared in 40 cases and not completely disappeared in 35 cases, primary focus of lung cancer in 18 cases, lymph node completely disappeared in 29 cases. The 1, 2, 3-year progression-free survival rates of NSCLC patients were 71.25%, 34.52%, 25.00% and 35.64%、4.50%、4.50%, respectively. (χ2=25.790, P=0.000). The CR, PR, NR group's ADC value of primary focus and metastatic lymph node increased gradually before radiotherapy, but Δ ADC value decreased gradually. After radiotherapy, the therapeutic effect of CR group was the best, PR group was better than NR group (P < 0.05). In the group of complete disappearance of high signal, the ADC value of the primary focus before and after radiotherapy was lower than that of the group of partial disappearance of high signal, but the value of Δ ADC was higher than the group of partial disappearance of high signal. ADC and Δ ADC were significantly higher in patients with complete disappearance of metastatic lymph nodes before and after radiotherapy than those in patients with partial disappearance of hyperintense lymph nodes (P < 0.05). Multivariate analysis of prognostic factors by Cox regression model. It was found that TNM stage and DWMRI were the main prognostic factors. This research shows that DWMRI is sensitive to the changes of microenvironment in the treatment of tumors, and the change of ADC is worthy of monitoring the effect of tumor diagnosis in the early stage, which can provide a better evaluation for the treatment and diagnosis of clinical NSCLC.
Key words: DWMRIperipheral non-small cell carcinoma (NSCLC)diagnosisefficacy of radiotherapy and chemotherapy
肺癌是世界上发病率和死亡率较高的一种肿瘤，严重威胁着人类的生命健康。约80%以上的肺癌患者为周围型非小细胞癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)[1]。NSCLC发病隐匿，三分之二的患者就诊时已处于癌症中晚期，因此，放化疗综合疗法成为治疗NSCLC的主要手段[2]。对早期癌症的诊断以及对癌症的分期治疗成为提高NSCLC患者生存率与生活质量的关键。而NSCLC疗效评价和预后判断常常通过计算机断层扫描(computed tomography，CT)、正电子发射体层成像技术(positron emission tomography，PET)等影像学检查完成，但是CT、PET等成像技术对于形态不典型的结节难以鉴别，对于密度相近的中央型肺癌、肺不张难以区分，软组织对比度较差，且存在辐射强、对患者身体损害大等缺陷[3]。磁共振弥散加权成像(diffusion-weighted magnetic resonance imaging，DWMRI)是近几年新发展起来的一种无创性、无辐射的技术，其通过测定组织中水分子的弥散运动反映组织中的生物特性及微观特性。不同细胞结构具有不同的表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)，通过测量组织中的ADC值，从而确定不同的组织类型与特性[4-6]。本研究主要探究DWMRI对NSCLC的诊断意义，对放化疗疗效的评估价值，为临床治疗NSCLC提供更好的参考与理论依据，提高患者的预后与生存质量。
1 资料与方法1.1 一般资料选取2016年1月~2019年1月于我院肿瘤科及呼吸科就诊的NSCLC患者100例。纳入标准：①卡氏评分≥70分；②影像学、病理学及细胞学等检查确诊为NSCLC；③首次接受三维适形调强放疗，且无DWMRI和放化疗禁忌；④患者及家属同意参加本研究，并签署知情同意书。排除标准：①合并有其他肿瘤患者；②患有严重心肺功能异常、免疫系统疾病者；③DWMRI检查前患者使用其他介入疗法；④不配合治疗者。纳入患者男59例，女41例，年龄36~79岁，平均年龄(61.27±11.18)岁。所有患者均经过穿刺与支气管镜活检，其中鳞癌41例，腺癌27例，鳞腺癌32例。根据2016年国际肺癌研究协会第八版国际肺癌TNM分期标准[7]进行分级：T1期43例，T2期30例，T3期22例，T4期5例；N0期15例，N1期19例，N2期29例，N3期37例；M0期68例，M1其32例，肝转移2例，脑转移1例，肺内转移2例，TNM Ⅲ期52例，TNM Ⅳ期18例。采用电话、门诊、走访等方式对患者进行36个月的随访。本研究通过我院伦理委员会批准。
1.2 仪器与方法Sensation Open 40型CT扫描机、Avanto 1.5T型MRI扫描仪购自GE公司，Eclipse 8.9三维适形放射治疗计划系统购自美国瓦里安公司。
1.3 MRI技术应用Avanto 1.5T型MRI扫描仪，8通道体部相控阵线圈，患者腹部充盈，平静状态下仰卧，采用短而浅的呼吸动作，扫描序列含有轴位T1WI: TR 340 ms，TE 16.5 ms；心电门控FSE序列扫描冠状位T2WI：TR 3380 ms，TE 103 ms。厚度5 mm，间隔90 ms，FOV 40 cm，扫描矩阵256 × 256。自由呼吸模式下采用DWMRI扫描，每次检查采集的4个不同弥散敏感因子b值为0、600、800以及1000 s/mm2，共扫描得到240层图像。
1.4 DWMRI图像处理及ADC值计算扫描后的数据使用Perfusion软件进行制图，然后在DWMRI图像上观察肿瘤的信号强度，分析肿瘤信号属于哪种类型信号(高信号、稍高信号或无高信号)；融合b=0和b=600 s/mm2的DWMRI图像，得到ADC图，在ADC图像上测量放疗前后肺部原发灶、肿大淋巴结的ADC值。选择肿瘤显示最大最清楚的层面为感兴趣区(region of interest，ROI)，尽可能将ROI选择在ADC图的同一区域。每个ROI重复测量3次，取其平均值为各个ROI的ADC值。
1.5 放疗治疗全部患者采用三维适形调强放疗，处方剂量46~66 Gy，平均剂量(52.68±8.29)Gy，单次剂量2.0~2.2 Gy，每日放疗1次，每周5次。放疗治疗计划由2名以上副主任医生验证符合放疗标准后开始治疗。
1.6 化疗治疗放疗过程中，患者给予紫杉醇(北京双鹭药业股份有限公司，国药准字H20066640，规格30 mg/支)135 mg/m2，d1；顺铂(齐鲁制药有限公司，国药准字A20070002，规格20 mg/支)25 mg/m2，d1~d3，进行静脉滴注。21~28天为1个周期，第1周和第5周给予滴注。
1.7 疗效评价NSCLC近期疗效评价采用RECIST标准1.1版[8]，疗效分为4个等级：完全缓解(complete response，CR)：所有靶病灶完全消失；部分缓解(partial response，PR)：靶病灶最长径之和与基线状态比较至少减少30%；病灶进展(progressive disease，PD)：靶病灶最长径之和同治疗后最小靶病灶最长径之和比较增加20%，甚至出现一个或多个全新病灶；病灶稳定(stable disease，SD)：靶病灶介于PR和PD之间。
近期疗效评价使用DWMRI高信号表达及消失情况作为疗效评价的参考与补充。用Kaplan-Meier法推算无进展生存率，Cox回归模型分析影响预后的多种因素。以ΔADC分析治疗前后ADC值的变化。
1.8 统计学分析所有研究数据均在SPSS 20.0软件上运行处理，治疗前后的计量资料用平均数±标准差(x±s)表示，符合正态分布的数据组间比较采用t检验，不符合正态分布数据比较采用Mann-Whitney秩和检验；计数资料用百分数(%)表示，组间比较采用χ2检验。患者总生存率采用Kaplan-Meier生存曲线法，组间生存差异比较为Log Rank检验，检验标准设置为P < 0.05。
2 结果2.1 近期疗效评价及预后用CT与MRI图像评价放疗前后100例NSCLC患者的疗效：CR组28例，PR组53例，NR组19例(PD 2例，SD 17例)，经治疗后有效率为81.00%。CR组和PR组患者1、2、3年无进展生存率分别为89.29%、46.42%、39.28%和56.60%、37.74%、33.97%，NR组患者最长生存期为11个月，至随访日已全部死亡，差异具有统计学意义，χ2=24.500，P=0.000，结果详见图 1。
图 1
 | 图 1 PR组、CR组及NR组生存曲线 Survival curve of PR group, CR group and NR group |
2.2 DWMRI高信号表达情况与预后放疗后肺癌原发灶DWMRI高信号消失35例，未消失65例；淋巴结转移者75例，未转移者25例，淋巴结高信号完全消失者40例，未完全消失者35例；肺癌原发灶、淋巴结完全消失者18例，未完全消失者29例。两组NSCLC患者1、2、3年无进展生存率分别为71.25%、34.52%、25.00%与35.64%、4.50%、4.50%，差异具有统计学意义，χ2=25.790，P=0.000，结果详见图 2。
图 2
 | 图 2 DWMRI高信号完全消失组与未完全消失组生存曲线 Survival curve of DWMRI high signal complete disappearance group and incomplete disappearance group |
2.3 治疗前后ADC值变化与治疗反应原发灶与转移淋巴结放疗前CR、PR、NR和ADC值逐渐升高，而ΔADC值逐渐降低，放疗后治疗效果CR组最优，PR组优于NR组，差异具有统计学意义(P < 0.05)。高信号完全消失组，原发灶放疗前后ADC值均低于高信号部分消失组，而ΔADC值较高；转移淋巴结高信号完全消失组放疗前后ADC值、ΔADC均高于高信号部分消失组，差异具有统计学意义(P < 0.05)，结果详见表 1。
表1
 表 1 原发灶、转移淋巴结表观弥散系数值对比(10-3 mm2/s) Comparison of apparent diffusion coefficient of primary and metastatic lymph nodes (10-3 mm2/s)
| 表 1 原发灶、转移淋巴结表观弥散系数值对比(10-3 mm2/s) Comparison of apparent diffusion coefficient of primary and metastatic lymph nodes (10-3 mm2/s) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2.4 DWMRI信号表达多因素预后分析利用Cox回归模型进行多因素预后分析，发现TNM分期及DWMRI为影响预后的主要因素，结果详见表 2。
表2
表 2 DWMRI信号表达多因素预后分析 Multivariate prognostic analysis of DWMRI signal expression
| 表 2 DWMRI信号表达多因素预后分析 Multivariate prognostic analysis of DWMRI signal expression |
3 讨论NSCLC作为我国最常见的恶性肿瘤之一，病死率居各种肿瘤之首。近年来其发病率呈现逐年增长的趋势，且大多数患者进行治疗时已处于癌症中晚期，造成患者较高的死亡率。对于NSCLC，如何做到早发现早治疗成为近年来国内外****研究的重点。DWMRI是一种可以检测活体组织中的水分子扩散运动，从水分子水平反映肿瘤早期改变的无创成像新技术[9, 10]。机体内水分子扩散主要包括细胞内外、微循环以及跨膜运动等[11]，由于人体环境较为复杂，受到呼吸、心脏搏动、肢体移动等多种因素的影响，仅使用扩散系数不能充分说明水分子扩散运动的快慢，故临床使用ADC来反映机体内水分子运动的快慢[12]。某个区域内水分子运动扩散越强，信号衰减越快，DWMRI图像上信号强度越弱，此时ADC值较大。反之。机体内水分子扩散运动越受限制，DWMRI图像上显示较强信号，ADC值则较小[13-15]。因此可通过测量NSCLC的ADC值的大小，分析病变位置，早期确定疾病类型，早治疗，提高患者的生存率。目前，放化疗是治疗NSCLC的一种重要手段，其可以在局部控制肿瘤的变化[16]，通过DWMRI进行三维适形放疗等手段进行准确的靶区勾画既可以提高放疗时的靶区剂量，又可以不损害周围器官，故分析DWMRI对放化疗的评估具有重要意义。
本研究中MRI和DWMRI结果显示，NSCLC患者在治疗前，原发灶和转移淋巴结均呈现高表达，经治疗后部分患者原发灶与转移淋巴结高表达现象消失，并且高信号完全消失患者预后明显优于高信号未完全消失者，生存率提高。提示NSCLC患者放化疗后，DWMRI检查呈现高表达者预后较差，所以DWMRI可以作为诊断NSCLC的一种技术手段[17]。DWMRI能够在治疗早期对患者进行准确的疗效评价，进行临床指导，调整改善NSCLC患者的治疗方案。DWMRI通过对NSCLC患者机体内环境进行检测，对肿瘤的生理、病理变化进行分析，评价放化疗治疗的疗效，预测肿瘤的变化。目前DWMRI在直肠癌、食管鳞状细胞癌、宫颈癌[18-22]等肿瘤中作为重要的评价指标。
本研究结果显示原发灶与转移淋巴结放疗前CR、PR、NR ADC值逐渐升高，而ΔADC值逐渐降低；高信号完全消失组，原发灶放疗前后ADC值均低于高信号部分消失组，而ΔADC值较高；转移淋巴结高信号完全消失组放疗前后ADC值、ΔADC均高于高信号部分消失组。提示ADC值是反映DWMRI信号表达的重要量化指标[23]，其可以提示NSCLC患者肺部病变的恶性程度，恶性肿瘤的分化程度以及其病理类型等。且在患者治疗的不同阶段，ADC值变化不一。黄梦娜等[24]研究表明ADC值在精原细胞瘤中较小，此时DWI分布为均匀高信号，在非精原细胞瘤中值则偏大，此时DWI呈现不均匀的高信号，ADC在精原细胞瘤鉴别中起着重要作用。胡启云等[25]研究表明ADC值在术前评估早期宫颈癌的病理类型方面具有参考价值。李文等[26]报道ADC值与直肠癌分化程度、T分期具有紧密联系，其可以在一定程度上反映直肠癌的病理与临床分期。另有大量文献报道ADC与胃癌、鼻咽癌、乳腺癌等[27-29]的诊断相关，故我们预测ADC值可以作为DWMRI的量化指标，其在评价NSCLC患者放化疗疗效中可发挥重要作用。Cox回归模型分析发现TNM分期及DWMRI为影响预后的主要因素，再次肯定了DWMRI在评价NSCLC的诊断与放化疗预后中的判断作用。
综上所述，DWMRI作为一种新型磁共振成像技术，其是诊断NSCLC与评价放化疗预后的重要手段，可从分子水平评价病变程度、放化疗效果以及患者预后，具有较大的潜力与发展应用前景。
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