胸腺是哺乳动物T细胞发育的必要淋巴器官，是建立T细胞适应性免疫应答的基础，在感染、肿瘤、自身免疫等各种病理过程中发挥十分重要的作用。源于骨髓的造血祖细胞经过血液循环迁移归巢到胸腺，是T细胞得以正常发育的前提；造血祖细胞在胸腺中经过复杂的发育过程，分化为成熟的胸腺T细胞，然后从胸腺迁出，进入外周循环，建立外周的T细胞免疫稳态，发挥其功能。人们很早就认识到，位于胸腺皮质区和髓质区交界处的称为"perivascular space（PVS）"的特殊血管结构是造血祖细胞胸腺归巢和成熟T细胞胸腺迁出的关键部位。然而，其细胞学基础一直是免疫学领域的一个未解之谜，大大限制了该领域的进一步发展；更有趣的是，似乎截然相反的这两类细胞迁移过程如何在这里共同完成，也完全不清楚。
2016年，朱明昭课题组经过大量筛选验证，曾经发现鉴定了一群调控造血祖细胞胸腺归巢的关键血管内皮细胞，命名为胸腺门控内皮细胞（Thymic portal endothelial cell，TPEC）（Nat Commun. 2016）。在本研究中，研究者们发现，成熟T细胞的胸腺迁出也位于TPEC周围。为了探索这两种不同方向的细胞迁移过程是否基于TPEC的异质性，研究者们分离了小鼠胸腺的血管内皮细胞，进行了单细胞转录组测序分析。结果提示，TPEC确实具有异质性，可以进一步分为两个不同的亚群（C2和C6）。通过选取C2的特征基因BST-1，结合in vivo细胞迁移功能定位试验，研究者们证明，C2亚群TPEC是成熟T细胞胸腺迁出的部位，而C6亚群TPEC是造血祖细胞胸腺归巢的部位。因此，研究者们在之前工作的基础上，进一步完成了迁出相关胸腺门控内皮细胞（BST-1hi）的鉴定和归巢相关胸腺门控内皮细胞（BST-1lo/-）的鉴定，分别命名为eTPEC（egress TPEC）和iTPEC（immigration TPEC）。该研究为完整理解胸腺归巢和迁出这两类基本的细胞迁移行为，提供了重要的细胞学基础。
研究者们还进一步研究了eTPEC发育稳态，以及成熟T细胞胸腺迁出的细胞和分子调控机制。利用多种基因敲除小鼠、条件性基因敲除小鼠、骨髓嵌合体小鼠等模型，研究者们发现，eTPEC的发育和T细胞胸腺迁出都受到T细胞来源的LT/LIGHT配体分子与内皮细胞LTβR受体信号通路的调控。该信号通路的缺陷，可以显著抑制成熟T细胞的胸腺迁出。胸腺迁出是外周T细胞免疫稳态和应答建立的基础，在衰老、胸腺损伤等多种生理病理条件下，成熟T细胞的胸腺迁出和免疫重建发生障碍。上述关于细胞和分子机制的新发现，为进一步干预调控T细胞的免疫重建提供了新思路。
朱明昭课题组的博士毕业生夏欢和王晓群课题组的博士毕业生钟穗娟是本论文的共同第一作者；朱明昭研究员和王晓群研究员是共同通讯作者。该研究得到了中科院、科技部和国家自然科学基金基金委等的项目资助。
图示：胸腺门控内皮细胞不同亚群分别调控胸腺归巢和胸腺迁出。
胸腺门控内皮细胞TPEC可以进一步分为两个亚群：iTPEC和eTPEC，分别调控造血祖细胞的胸腺归巢和成熟T细胞的胸腺迁出。T细胞和内皮细胞通过LT/LIGHT-LTβR信号轴的对话调控iTPEC和eTPEC的发育稳态。T细胞提供LT/LIGHT信号调控成熟T细胞的胸腺迁出。内皮细胞LTβR信号通路调控成熟T细胞的胸腺迁出。
相关文章链接：
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2021.707404/full
http://www.nature.com/ncomms/2016/160805/ncomms12369/full/ncomms12369.html
（供稿：朱明昭研究组）
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