自噬（autophagy）是生物体高度保守的降解途径。自噬过程中，细胞通过形成双层膜结构的自噬小体，包裹部分细胞质或受损细胞器，并将之运送到溶酶体进行降解。 自噬小体起始过程中的膜来源仍不清楚。有研究表明ER在自噬小体形成过程中发挥着非常重要的作用。在自噬小体形成时，ER与隔离膜（IM）存在紧密的联系，然而，维持ER-IM相互作用的分子机制尚不清楚。
本研究发现ER蛋白VAPA/B通过与自噬蛋白相互作用参与ER-IM 互作的形成。自噬诱导阶段，VAPA/B通过与FIP200和PI(3)P相互作用被招募到ER上。VAPA/B与ULK1和FIP200中的FFAT结构域相互作用，并且帮助ULK1/FIP200复合体稳定定位于ER的自噬小体形成处。在VAPA/B 敲低细胞中，ULK1 的聚集明显减少。此外，VAPA/B也与WIPI2蛋白具有相互作用，帮助ER-IM 互作的形成。同时，在VMP1 敲除细胞中（该细胞中ER-IM 互作明显增加），VAPA/B与这些自噬蛋白的相互作用也明显增加。进一步研究发现，肌萎缩性脊髓侧索硬化症相关的VAPB P56S突变体，减弱了ULK1/FIP200复合体之间的相互作用，并且在早期抑制了自噬的过程，这与VAPA/B 敲低细胞中的表型一致。该研究揭示了VAPA/B可以直接与自噬蛋白相互作用，进而稳定ER-IM互作，调节自噬小体的形成。
同期杂志中，Bhawana Bissa博士和Vojo Deretic教授发表评论综合介绍了张宏实验室近期在该领域的两项重要工作， ER膜蛋白VMP1（Mol. Cell, 2017）和VAPA/B（Curr. Biol., 2018）如何调节自噬小体与ER的互作，并高度评价这两项工作对研究自噬早期阶段的重要意义（have shone a powerful light on early stages of autophagy），并称之为“砍断了戈尔迪之结（cutting the Gordian knot）”。
张宏研究员为本文的通讯作者，张宏课题组副研究员赵燕和博士研究生刘楠为本文的共同第一作者。该课题获得国家自然科学基金、中科院先导B类项目和中科院前研局的资助。
文章链接：https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(18)30303-8
图：ER蛋白VAPA/B与自噬蛋白相互作用调控自噬小体形成的示意图
（供稿：张宏课题组）
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