过敏性疾病是一种慢性疾病，常见的过敏性疾病包括食物过敏、药物过敏、过敏性鼻炎、哮喘、荨麻疹、湿疹、过敏性结膜炎以及特应性皮炎等，其主要特征为机体针对抗原产生特异性IgE抗体。目前全球过敏性疾病患病率为20%-30%，并呈逐年增加的趋势。由于过敏性疾病致病因素复杂，目前抗过敏类治疗药物主要是纠正机体免疫系统失调和抑制变态反应性炎症，如常用的糖皮质激素类药物、组胺/白三烯受体拮抗剂，但上述药物存在副作用强、靶点单一及响应率低等缺点。目前唯一能从根本上控制并抑制过敏性炎症的治疗方案是抗体疗法，如抗IgE抗体（Omalizumab等）和抗IL-5抗体（Mepolizumab等）已获批上市，用于部分严重、不可控性过敏性疾病患者的治疗，但该疗法仍存在治疗周期长、患者顺应性差、费用昂贵等不足。因此，开发具有强效抗过敏活性且不良反应低的新型抗过敏小分子药物具有极大的临床应用价值。
　　中国科学院大学（简称“国科大”）博士生导师、中国科学院上海药物研究所胡有洪课题组前期通过快速、高效的合成方法，发展了一系列具有结构特色的二芳基炔基类小分子激酶抑制剂，如具有抗肿瘤活性的FGFR抑制剂 (Eur. J. Med. Chem., 2017,126:122-132.)，新型抗炎CSF-1R选择性抑制剂（J. Med. Chem., 2020,63(3):1397-1414.）。在此基础上，胡有洪课题组与药物所唐炜课题组合作，在肥大细胞模型上对该激酶库的代表性化合物进行了抗过敏活性导向的表型筛选，发现激酶抑制剂具有较强的抗过敏效果，并通过表型筛选研究精细的构效关系，发现了一类新型的强效抗过敏化合物。其中，代表性化合物在RBL-2H3及鼠源原代肥大细胞（PMC）中均具有显著的抗过敏活性，且具有较大的治疗指数（RBL-2H3: IC50 2.54 nM, CC50 377.4 nM; PMC: IC50 48.3 nM, CC50 836.1 nM）。此外，化合物能显著抑制肥大细胞活化、致敏的相关信号通路，并且具有良好的PK性质。体内药效表明，化合物在被动全身性过敏反应（PSA）及屋尘螨诱导的肺过敏性炎症小鼠模型中均具有显著效果，毒性反应低；代表性化合物通过初步的酶谱分析及与SFKs (Src family kinases)抑制剂SU6656的对比实验表明，该类化合物通过抑制SFKs发挥抗过敏活性。该研究为开发新型、安全、有效的抗过敏临床治疗药物提供了新思路。
　　上述研究成果于2021年9月3日以“Discovery of Potent Antiallergic Agents Based on an o-Aminopyridinyl Alkynyl Scaffold”为题发表在Journal of Medicinal Chemistry。国科大博士生导师、上海药物所胡有洪研究员和唐炜研究员为本文的共同通讯作者，国科大博士研究生（培养单位：上海药物所）谢志铖和向才贵为共同第一作者。该研究得到了上海市科委项目的资助。
　　全文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.1c00976

图 1 研究策略

图 2 优选化合物具有显著的体内抗过敏活性

责任编辑：高塬